著者

Hideo Sugiyama Hiroshi Terada Kimio Isomura Ikuyo Iijima Jun Kobayashi Kiyoshi Kitamura

出版者

日本毒性学会

雑誌

The Journal of Toxicological Sciences (ISSN:03881350)

巻号頁・発行日

vol.34, no.4, pp.417-425, 2009-08-01 (Released:2009-08-01)

参考文献数

24

被引用文献数

9 15

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The isotope 210Po was suspected of being involved in the death of a former Russian intelligence agent in 2006 in the UK. Although human exposure to this natural radionuclide in foods is estimated to be high, few studies are available. UNSCEAR Report 2000 does not contain data on 210Po concentrations of foodstuffs in Japan. We analyzed samples of the everyday Japanese diet cooked with foodstuffs purchased at supermarkets in 7 major domestic cities in 2007-2008. 210Po was quantified by alpha spectrometry and natural radionuclides such as 40K by gamma spectrometry. The daily intake and committed effective dose of 210Po, 40K, and other natural radionuclides for Japanese adults were calculated. Daily intake was 0.34-1.84 (mean ± σ : 0.66 ± 0.53) and 68.5-94.2 (81.5 ± 8.5) Bq/d and the committed effective dose was 0.15-0.81 (0.29 ± 0.24) and 0.16-0.21 (0.18 ± 0.02) mSv for 210Po and 40K, respectively, comprising a high percentage of the total exposure. The total of the mean committed effective dose for the two nuclides (0.47 mSv) was higher than the annual effective dose from ingestion of foods reported by UNSCEAR 2000 (0.29 mSv). The mean committed effective dose of 40K in the 7 major Japanese cities was comparable to the global average (0.17 mSv). The dietary exposure of Japanese adults can be characterized by a higher 210Po contribution than in other countries. Of the total daily dietary 210Po exposure (13 food categories excluding water) for adults in Yokohama, about 70% was from fish/shellfish and 20% from vegetables/mushrooms/seaweeds, reflecting preferences of Japanese to eat a considerable amount of fish/shellfish containing high 210Po concentrations.

著者

土田 翼 藤江 智也 吉田 映子 山本 千夏 鍜冶 利幸

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第43回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.O-41, 2016 (Released:2016-08-08)

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【背景・目的】内皮細胞は種々の増殖因子・サイトカインを産生・分泌することで, 血管機能を調節している。TGF-β1は,内皮細胞の増殖を抑制的に制御し,動脈硬化などの血管病変の進展に関与する。一方,メタロチオネイン(MT)は重金属の毒性軽減や細胞内の亜鉛代謝などに寄与する多機能な生体防御タンパク質であるが,細胞機能調節因子によるMTの誘導に関する報告は少ない。本研究では,TGF-β1による血管内皮細胞のMT遺伝子の転写誘導とそのメカニズムについて解析した。【方法】培養ウシ大動脈内皮細胞をTGF-β1で処理し,MTアイソフォーム(MT-1A,MT-1EおよびMT-2A)mRNAの発現をreal-time RT-PCR法により解析した。Smad2/3,ERK,p38 MAPKおよびJNKのリン酸化はWestern Blot法で検出した。siRNAはリポフェクション法により導入した。【結果・考察】血管内皮細胞において,TGF-β1の濃度および時間に依存してMT-1A/2A mRNAレベルが上昇したが,この上昇はTGF-β1中和抗体の同時処理により消失した。TGF-β受容体ALK1またはALK5 siRNAを導入した内皮細胞では,ALK5の発現抑制によりMT-1A/2A mRNAの発現の上昇が抑制された。ALK5下流のSmad2およびSmad3のsiRNAをそれぞれ導入したところ,Smad2 siRNAによりMT-1A/2A mRNAの発現上昇が抑制された。またnon-Smad経路としてMAPK経路を検討したところ,TGF-β1により全てのMAPKsが活性化したが,p38 MAPKおよびJNK阻害剤によりTGF-β1によるMT-1A mRNAの発現上昇のみが抑制された。以上の結果より,TGF-β1は内皮細胞のMT-1A/2A遺伝子を転写誘導すること,この誘導はALK5を介したSmad2シグナルの活性化に介在されること,およびp38 MAPKおよびJNKの活性化はMT-1Aの転写誘導を選択的に介在することが明らかになった。

著者

香川(田中) 聡子 大河原 晋 田原 麻衣子 川原 陽子 真弓 加織 五十嵐 良明 神野 透人

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

vol.41, pp.P-163, 2014

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【目的】近年、生活空間において“香り”を楽しむことがブームとなっており、高残香性の衣料用柔軟仕上げ剤や香り付けを目的とする加香剤商品の市場規模が拡大している。それに伴い、これら生活用品の使用に起因する危害情報も含めた相談件数が急増しており、呼吸器障害をはじめ、頭痛や吐き気等の体調不良が危害内容として報告されている。本研究では、柔軟仕上げ剤から放散する香料成分に着目し、侵害受容器であり気道過敏性の亢進にも関与することが明らかになりつつあるTRPA1イオンチャネルに対する影響を検討した。<br>【方法】ヒト後根神経節Total RNAよりTRPA1 cDNAをクローニングし、TRPA1を安定的に発現するFlp-In 293細胞を樹立した。得られた細胞株の細胞内Ca²⁺濃度の増加を指標として、MonoTrap DCC18 (GLサイエンス社)を用いて衣料用柔軟仕上げ剤から抽出した揮発性成分についてTRPA1の活性化能を評価した。また、GC/MS分析により揮発性成分を推定した。<br>【結果】市販の高残香性衣料用柔軟仕上げ剤を対象として、それぞれの製品2 gから抽出した揮発性成分メタノール抽出液についてTRPA1に対する活性化能を評価した。その結果20製品中18製品が濃度依存的に溶媒対照群の2倍以上の活性化を引き起こすことが判明した。さらに、メタノール抽出液のGC/MS分析結果より、LimoneneやLinallolの他に、Dihydromyrcenol、Benzyl acetate、<i>n</i>-Hexyl acetate、Rose oxide、Methyl ionone等の存在が推定され、これらの中で、Linalool 及びRose oxideがTRPA1を活性化することが明らかになった。これらの結果より、柔軟仕上げ剤中の香料成分がTRPイオンチャネルの活性化を介して気道過敏性の亢進を引き起こす可能性が考えられる。

著者

Satoshi Hori Kosaku Kinoshita

出版者

日本毒性学会

雑誌

The Journal of Toxicological Sciences (ISSN:03881350)

巻号頁・発行日

vol.41, no.6, pp.765-773, 2016-12-01 (Released:2016-11-16)

参考文献数

12

被引用文献数

10

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OBJECTIVE: The purpose of this study was to identify the clinical aspects leading to overdose of multiple psychotropic drugs, in order to determine areas which need attention in the proper treatment of overdose patients. METHODS: Patients who were treated for overdose of psychotropic drugs at our emergency and critical center over two years were targeted. The clinical data was gathered from the medical records and database of all patients, including age, gender, vital signs, and laboratory data, drugs, and medical complications during hospital stay. In addition primary patient care at the emergency department was examined. RESULTS: Among the 277 patients treated during this study period, 255 (74.0%) used two or more types of psychotropic drugs. Risk factors associated with endotracheal intubation and aspiration pneumonitis included the use of antipsychotics and/or barbiturates as types of overdose drugs. The mean number of days in the ICU was 3.4 days. Seventy-four patients (26.7%) stayed 4 days or more in the ICU of which 16 patients (5.8%) still had suicidal thoughts. A significantly higher incidence of extended ICU stay or endotracheal intubation and aspiration pneumonitis was observed in the group who overdosed on more than 50 or 60 tablets of psychotropic drugs, respectively. CONCLUSIONS: Patients who ingested an overdose of more than 60 tablets of psychotropic drugs should be considered a high-risk group requiring intensive care with extended ICU stay. In case of including antipsychotics and/or barbiturates, the patient should be observed carefully due to a higher risk of medical complications.

著者

武田 健 菅又 昌雄

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本トキシコロジー学会学術年会 第36回日本トキシコロジー学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.1803, 2009 (Released:2009-07-17)

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ナノマテリアルの次世代健康影響―妊娠期曝露が子に及ぼす影響 武田 健 (東京理科大学薬学部、ナノ粒子健康科学研究センター) 菅又昌雄 (栃木臨床病理研究所) ナノマテリアルの次世代健康影響について紹介したい。 1.ディーゼル排ガス妊娠期曝露の脳神経系への影響: 排ガス中のナノ粒子は、母から胎仔に移り、未発達の脳血液関門を通過して脳内に移行することが示唆された。産仔脳にび慢性の多発性微小梗塞と判定される所見が認められた (Sugamata et al JHS,2006)。排ガス微粒子投与でも同様な所見が認められた。 2.酸化チタンナノ粒子の影響: 酸化チタンを妊娠マウス皮下に投与すると、粒子が産仔の脳に移行すること、脳末梢血管周囲に異常を引き起こすこと、脳の特定の部位にカスパーゼ3陽性細胞が認められることなどが明らかになった(Takeda et al JHS, 2009)。さらに神経伝達物質のモノアミン系の代謝異常も認められた。また、網羅的遺伝子発現解析並びに選択的遺伝子発現解析の結果からも様々な異常が明らかになった。 3.結論: 上記の結果及びその後の研究結果から以下のことが示唆される。ナノマテリアルは吸入、気管内、点鼻、皮下など投与法に関わらずナノマテリアルが妊娠した母マウスの血流にのれば、仔に影響を及ぼす。生まれてから成長する過程で様々な症状として現れ、それらは時として、重大な疾患の発症、増悪化に繋がる。 我々の研究と国内外で蓄積されつつある研究報告から、ナノ粒子はバクテリア、ウイルス、プリオンに続いて第4の病原体(正確には病原物質)と表現したくなるほど様々な病態を引き起こす。ナノ粒子は特に血管及び血管周囲に大きな影響を及ぼしている。 (本研究は井原智美栃木臨床病理研究所部長、押尾茂奥羽大学教授、二瓶好正東京理科大学教授をはじめ多くの研究者の指導や協力のもとに行われてきた。院生・学生を含むすべての共同研究者に深謝申し上げます)

著者

Jonggun Kim Yooheon Park Kyong Sup Yoon J. Marshall Clark Yeonhwa Park

出版者

日本毒性学会

雑誌

The Journal of Toxicological Sciences (ISSN:03881350)

巻号頁・発行日

vol.38, no.5, pp.655-660, 2013-10-01 (Released:2013-09-11)

参考文献数

46

被引用文献数

4 36

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Recently, scientific evidence supports a connection between environmental chemical exposures, which includes insecticides, and development of type 2 diabetes. However, there is limited information about the link between influences of neonicotinoid insecticides and incidence of type 2 diabetes. Thus, the purpose of the study was to determine effects of imidacloprid, a neonicotinoid insecticide, on glucose metabolism. Three different cell models were used; adipocytes (3T3-L1), hepatocytes (HepG2), and myotubes (C2C12). These cells were treated with imidacloprid (0, 10, and 20 μM) for 4-6 days followed by treatment with insulin for 15 min to determine responses. Insulin stimulated glucose uptake was reduced by imidacloprid in all three cell culture models. Treatment with imidacloprid reduced phosphorylation of protein kinase B (AKT), one of the major regulators of insulin signaling, without changing overall AKT expression. Subsequently, imidacloprid reduced phosphorylation of ribosomal S6 kinase (S6K), which is a downstream target of AKT and also a feed-back inhibitor of insulin signaling. These results suggest that imidacloprid could induce insulin resistance by affecting the insulin signaling cascade, particularly up-stream of AKT, in adipocytes, liver, and muscle.

著者

Kent R. Walters Jr. S. Indu Rupassara R.J. Cody Markelz Andrew D.B. Leakey William M. Muir Barry R. Pittendrigh

出版者

日本毒性学会

雑誌

The Journal of Toxicological Sciences (ISSN:03881350)

巻号頁・発行日

vol.37, no.4, pp.773-790, 2012-08-01 (Released:2012-08-01)

参考文献数

55

被引用文献数

1 9 1

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Methamphetamine (MA) appears to produce neurotoxic effects, in part, through disruptions of energy metabolism. A recent study of the whole-body proteome of Drosophila melanogaster showed many changes in energy metabolism-related proteins, leading us to hypothesize that MA toxicity may cause whole-body disruptions of energy metabolism. To test this, we monitored the response of energy reserves and other metabolites to MA-exposure with and without the addition of dietary glucose. We also monitored changes in feeding behavior, locomotor activity and respiration rates associated with MA-exposure to investigate how MA affects energy balance. We observed that glycogen and triglyceride levels decreased dramatically within 48 hr of MA-exposure, indicating a strongly negative caloric balance. Behavioral assays revealed that MA-treated flies decreased food consumption by 60-80% and exhibited a 2-fold increase in locomotion. Caloric expenditure decreased with MA-exposure, apparently due to a compensatory decrease in resting metabolism, showing that anorexia was the primary driver of the negative caloric balance. Additionally, we observed that glucose supplementation of MA-containing diet increased glycogen reserves by 44% at 48 hr, leading to a commensurate increase in survivorship. We conclude that dietary sugar supplementation enhances survivorship by partially compensating for decreased caloric intake resulting from MA-induced anorexia. The observation that MA produces similar behavioral changes in Drosophila and humans, i.e. increased locomotor activity and anorexia, further supports the use of Drosophila as a model organism for the study of the effects of MA.

著者

大谷 直子

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第48回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S29-4, 2021 (Released:2021-08-12)

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腸内細菌の産生する代謝物質はそのほとんどが、吸収され門脈等を介して肝臓に運ばれ、さらに肝臓で様々な代謝を受けたのち、通常無害な状態となって全身循環系へ移行する。このように腸と肝は解剖学的にも生理学的にも密接に関係していることから、この関係性は「腸肝軸」と呼ばれ、腸内細菌の産生する代謝物質の肝臓病態への影響が注目されている。肝性脳症は肝硬変の末期合併症で、著しい肝機能障害のため、ウレアーゼを有する腸内細菌が産生するアンモニアが肝臓で無毒化されないまま、シャント血流により全身循環系に流れ込み、高アンモニア血症となる病態で、アンモニアは血液脳関門を通過し、脳障害をおこすために脳症が生じる。今回、私たちは、肝性脳症患者の腸内細菌叢を解析するにあたり、特に高アンモニア血症の治療薬として用いられる難吸収性抗生剤、リファキシミンの応答性に着目し、腸内細菌叢の16SrRNA遺伝子の次世代シーケンス結果を用いてQiime2解析を実施し、Lefse解析によって、健常者と比べて、リファキシミン著効例、非著効例で有意に多く存在する肝性脳症の原因となりうる腸内細菌種を探索した。その結果、リファキシミン著効例(高アンモニア血症の改善例)とリファキシミン非著効例(高アンモニア血症が改善しなかった症例)で、異なる菌が抽出された。リファキシミン著効例で同定した菌を、四塩化炭素投与による肝硬変モデルマウスに2週間服用させたところ、高アンモニア血症が生じ、この菌が高アンモニア血症の原因菌のひとつであることが明らかになった。興味深いことにこの菌は、もともと口腔細菌として知られており、プロトンポンプ阻害薬を内服している患者の腸内で顕著に増加してしており、胃酸バリアを突破して腸内で生着した可能性が示唆された。

著者

長谷川 由佳 岡村 拓郎 濵口 真英 本田 晶子 高野 裕久 福井 道明

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第49回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.P-134, 2022 (Released:2022-08-25)

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【背景】マイクロプラスチック(MP)による環境汚染が拡大し、MP及びMPに含有される化学物質の健康影響が懸念されており、環境中の化学物質による生活習慣病の悪化が報告されている。本研究では欧米化食のような高脂肪食を摂取することで起こる腸管炎症(Leaky Gut症候群)に注目し、MPが、肥満・糖尿病に及ぼす影響を調査することで、MPの代謝系への毒性を明らかにする。【方法】現代食のモデル食として高脂肪食 (HFD)を用いる。C57BL/6Jマウス(♂・8週齢、各群10匹)にHFDを4週間給餌し、腸内炎症並びに脂肪肝・糖尿病を発症させる。粒子曝露群に蛍光標識したMP標準品(ポリスチレン、径0.45–0.53 µm)を1000 µg/mLで経口投与した。病理組織学的所見、各組織の遺伝子発現、炎症・免疫応答、糖・脂質代謝障害、ガスクロマトグラフィーにより組織中のメタボライトを評価した。【結果】HFD群とHFD+MP群に有意な体重差は認めなかったが、耐糖能障害はHFD+MP群で有意に増悪しており、肝酵素や血清脂質の上昇を認めた。肝組織において有意な脂肪肝の悪化を認めた。蛍光顕微鏡ではHFD+MP群において蛍光標識したMPの粒子が小腸の腸管粘膜に蓄積しており、便中の短鎖脂肪酸濃度が有意に低下していた。また、フローサイトメトリーで小腸粘膜固有層の炎症細胞の動態を評価したところ、HFD+MP群では1型自然リンパ球の有意な増加、3型自然リンパ球の有意な減少を認め、TnfaやIl1bなどの炎症関連遺伝子がHFD+MP群で有意に上昇した一方で、Il22の発現は低下していた。【結語】MPは腸管炎症を惹起し耐糖能障害をはじめとした種々の代謝障害の増悪を引き起こす。本研究は、高脂肪食下での代謝障害を改善するために、環境対策によりMPの経口曝露を低減する必要があることを示唆している。

著者

服部 夏実 森中 遥香 光本(貝崎) 明日香 沼澤 聡

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.P-180, 2018 (Released:2018-08-10)

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【目的】オランザピンに代表される多元受容体作用抗精神病薬(MARTA)は、神経学的な副作用が少ないことから、統合失調症の治療薬として広く使用されているが、体重増加や高血糖等の副作用を生じることが問題となっている。体重増加は、主に5-HT2CやH1受容体の遮断作用が食欲増進ペプチドであるグレリンの分泌を促すと説明されている。一方、最近、視床下部領域における酸化ストレスが、インスリンやレプチンの作用を減弱させ、肥満や糖尿病を引き起こすという説が提唱された。そこで本研究では、オランザピンが視床下部に酸化ストレスを引き起こすことにより体重増加や高血糖を招くという実験的仮説を立て、これを検証した。【方法】Balb/c雄性マウスにオランザピン(25 mg/kg, i.p.)を投与し、3, 6, 12, 16時間後に視床下部を採取した。また、オランザピン(5~50 mg/kg, i.p.)を投与し、3時間後に視床下部、海馬、皮質を採取した。酸化ストレスの指標として、Heme oxygenase-1 (HO-1)発現レベルをRT-PCR法で検討した。【結果・考察】オランザピン(25 mg/kg)投与3, 6時間後において、有意なHO-1発現レベルの上昇が認められた。このようなHO-1誘導は、高血糖・糖耐性を生じることが明らかになっている用量(10 mg/kg)でも認められた。同様の条件下、海馬および皮質のHO-1レベルは変化しなかった。このことから、オランザピンは視床下部特異的に酸化ストレスを生じることが示唆された。今後、オランザピンが酸化ストレスを生じるメカニズムについて検討を進める。

著者

有馬 隆博

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第44回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S23-3, 2017 (Released:2018-03-29)

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近年我が国の晩婚化、少子化の社会情勢と、医療技術の進歩により、既婚者の15−20%が不妊治療を受けている。また、そのおよそ40%は、男性不妊(精子異常)で、過去10年間で患者数は約25倍に増加していることが報告されている。一方、以前よりエストロゲン様作用を有する環境由来化学物質が、ヒトの性腺(生殖細胞)に影響を及ぼし、オスのメス化、精子数減少などに影響を与え、種の存続に関わる事が社会的話題となったが、その関連性については、十分な科学的根拠がないため、未だ明らかにされていない。環境由来化学物質は、エピジェネティックな修飾により、遺伝子発現に影響を及ぼすことが知られている。エピジェネティクスとは、DNAの塩基配列の変化を伴わない、遺伝子発現制御に関わる後付けの修飾である。主たる修飾として、DNAのメチル化、ヒストンのアセチル化やメチル化が知られている。このエピジェネティックな修飾は、生殖細胞形成過程では、『細胞の記憶』として遺伝子刷り込み機構(ゲノムインプリンティング)として知られている。インプリンティングとは、特定の親由来の遺伝子が選択的に発現する現象で、哺乳類の正常な発生、分化に必須な現象である。また、この機構の破綻は、先天性疾患に限らず、乳幼児の行動、性格異常、成人疾患にも影響を与える。本学会では、男性不妊症患者を対象に化学物質としてPCBに注目し、ヒト精子へどのような影響を与えているのか、精子の形態と機能の両面から解析を行い、その関連性について発表したい。

著者

奥村 剛宏

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第43回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S11-3, 2016 (Released:2016-08-08)

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医薬品の製造業界においては、バイオ医薬品や再生医療等医薬品の製造にシングルユースシステム(SUS)が使用されるようになっている。製造の生産性向上や交叉汚染の減少などの利点がある一方、SUS由来の抽出物・溶出物、微粒子に加え、完全性、無菌性などバイオ医薬品の品質に直接的、間接的に与える影響が懸念される。SUS製品(バック、フイルター、チューブなど)の特徴は、その品質がサプライヤーの品質保証システムに依存していることである。従って、サプライヤーへの技術訪問や監査によりリスク評価を行い、その結果にもとづいて適切にサプライヤーを管理することが求められる。医薬品の品質や製造に影響を与える製品のサプライヤー/製造サイトとは品質契約を締結し、定期的に監査をすることが望ましい。また、単回使用であるため、ユーザーは、通常、受入れ試験で使用前に品質を確認することができない。SUS製品の設計段階からユーザーとサプライヤーで緊密に協議してユーザー仕様要件を確立することが、SUSに対する品質管理の重要な要素である。サプライヤーから、当該SUS製品の適格性評価データ、抽出物・溶出物に関する評価結果、リーク試験条件や無菌性保証のバリデーションデータなどの技術情報の提供を受け、サプライヤーと協議を行ないながら、その品質管理戦略を構築する。抽出物・溶出物についても各サプライヤーが取得したデータをもとにリスク評価を行ない、追加実験の要否や毒性評価の結果を判断する必要がある。また、バイオ医薬品の安定供給のためには、SUS製品の入手性などビジネス面での評価も必要になるため、試験部門だけでなく製造部門や購買部門を含めた総合的な戦略が必要である。2015年、厚労省研究班では、産官学の共同で、「シングルユースシステムを用いて製造されるバイオ医薬品の品質確保に関する提言書」がまとめられ、現在、国内外の関係者から広く意見を求めている。

著者

牛田 一成 土田 さやか

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第45回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.S8-1, 2018 (Released:2018-08-10)

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植物は、草食動物の捕食から逃れるために様々な化合物を含む。化合物によっては、ミモシンのように直接に毒性を持つが、タンニンなどポリフェノールでは、動物に苦みを感じさせることで摂食を抑制するほか、タンパク質と結合して消化を阻害する。動物側の適応として、毒物の場合、肝臓でこれらを解毒する能力の他に、タンニンのような物に対しては、受容体を欠損させる、唾液タンパク質によってタンニンを吸着してしまうなどの適応が起こっている。青酸配糖体のような物では、腸内細菌の作用によって有毒な青酸が発生してしまうが、一方でミモシンやタンニンなどでは、これを直接分解する腸内細菌がいると、これらを含む食物を摂食することができるようになる。ミモシンの例では、Synergistes jonesiiが分解能を持つ細菌としてヤギの反芻胃液から分離されている。タンニンは、高いタンナーゼ活性を示すStreptococcus gallolyticusや Lactobacillus apodemiがユーカリを食べるコアラ、ハイマツやガンコウランなどの高山植物を食べるニホンライチョウ、シイやナラの堅果を食べる野生齧歯目などから高頻度で分離されている。腸内細菌の側も、宿主の食事に応じて優占種の交代がおこるほか、同じ種が常に存在する場合でも、その細菌ゲノムの遺伝子構成に変化が生じており、例えばヒト科霊長類における植物食から雑食への移行やイノシシの野生から家畜化への過程で、ある細菌種の特定の遺伝子群の獲得(ないしは欠損)が認められる。このように宿主の生存戦略と腸内細菌の機能は密接に関わっており、こうした観点から見て、動物の個体は宿主の細胞だけでできあがっているわけではなく、腸内菌などの微生物叢も含めた「超個体」という概念で理解されるべきだという考えが広く受け入れられるようになってきた。

著者

神戸 大朋

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第42回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.W2-2, 2015 (Released:2015-08-03)

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メタロチオネイン(MT)は細胞質に局在し、有害金属毒性の軽減などに働く防御タンパク質として知られるが、亜鉛ホメオスタシス維持にも重要な役割を果たす。近年、このメタロチオネインの働きが、亜鉛トランスポーターの働きと密接に連携していることが明らかにされてきたが、最近、我々は両者の細胞質内亜鉛代謝における協調的な機能が、分泌型亜鉛要求性酵素の活性化に不可欠であることを見出した。 分泌型亜鉛要求性酵素の一つである組織非特異的アルカリフォスファターゼ(TNAP)は、小胞体やゴルジ体といった分泌経路に局在する亜鉛トランスポーター(ZnT5-ZnT6ヘテロ二量体とZnT7ホモ二量体)によって膜輸送された亜鉛を受け取り、活性化される。この過程において、それぞれの二量体は、細胞質内で受け渡された亜鉛を分泌経路内腔に送り込むが、その分子レベルでの知見は、これまで全く得られていなかった。我々は、MT欠損株において、細胞質亜鉛が上昇しているにも関わらず、TNAPの活性化が有意に減少していることを見出した。さらに、MTと同時に細胞質亜鉛の恒常性維持に重要なZnT1やZnT4といった亜鉛トランスポーターを欠損させる(3重欠損株)と、TNAP活性はほとんど検出されなくなった。この3重欠損株では、細胞質内亜鉛が野生株に比べて大きく上昇しているにも関わらず、TNAPを活性化できなかったが、過剰の亜鉛を添加することによって細胞質亜鉛濃度を著しく上昇させると、TNAP 活性は上昇した。また、3重欠損株におけるZnT5-ZnT6ヘテロ二量体とZnT7ホモ二量体の機能は正常であった。これらの結果は、MTを中心とした細胞質内亜鉛動態制御が、ZnT5-ZnT6やZnT7二量体を介したTNAPの活性化に機能することを示しており、MTによる細胞質の亜鉛代謝の厳密な制御が、分泌経路の亜鉛代謝にも重要な役割を果たすことを示している。

著者

佐藤 洋美 島田 万里江 佐藤 友美 シディグ サーナ 関根 祐子 山浦 克典 上野 光一

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第40回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.150526, 2013 (Released:2013-08-14)

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【目的】医薬品の中には、対象疾病の受療率に男女差があり、男女のどちらかに偏って使用されるものが少なからず存在する。また、薬物動態や薬効・副作用の発現に性差の存在する薬物も多々存在することが報告されている。そこで、安全な医薬品の開発及び個々人に対する医薬品の適正使用に還元されることを目的として、本検討においては、申請資料概要が提出済みの既承認医薬品の中で、女性が組み込まれている臨床試験を実施したものがどの程度存在するかを調査し、解析を行った。【方法】独立行政法人医薬品医療機器総合機構(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency: PMDA)のホームページから検索を行った。2001年4月から2011年12月に承認審査された医薬品のうち、申請資料概要が入手可能な医薬品を対象に調査し、臨床試験における各相の女性の組み込み等について解析を行った。【結果】承認審査された医薬品のうち、国内または海外における第Ⅰ相~Ⅲ相試験及び臨床薬理試験のいずれかには女性は非常に高い割合で組み込まれていた。しかし、第Ⅰ相試験や臨床薬理試験に関しては、女性の組み込み率が低かった。女性を組み込んでいても男女別のデータを区別している医薬品はさらに少なかった。一方、女性が組み込まれ、データを区別している医薬品の添付文書において、性差に関する記述が記載されている医薬品は極めて少なかった。【考察】第Ⅰ相試験や臨床薬理試験の女性の組み込み率が低いことより、薬物動態や薬力学的作用における性差の概念が浸透していないことが考えられた。また、男女のデータを区別している医薬品において、性差に臨床的意義がない場合は添付文書にその旨を記載していないことが多いが、臨床効果に性差がなかったことを記載することは医療現場における安全な医薬品適正使用に貢献すると思われる。

著者

松田 一彦

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第43回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.W3-2, 2016 (Released:2016-08-08)

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イミダクロプリドと、それに続いて開発された類縁殺虫剤は、従来の殺虫剤に抵抗性を示す害虫に対しても優れた防除効果を発揮し、さらに植物に対する浸透移行性に優れていたことなどから、殺虫剤市場の主要な一角を占めるようになった。しかし、これらの「ネオニコチノイド」と総称される殺虫剤について、ミツバチの数の減少との関連性や神経作用性の危うさが指摘され、使用の是非が問われている。このようなネオニコチノイドの隆盛と論争を見ながら、演者は、中立の立場でネオニコチノイドとは何かということを研究してきた。ネオニコチノイドが標的とするニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は5つのタンパク質が梅花のように集合した構造を持ち、神経伝達物質アセチルコリンを受容するとカチオンを選択的に通す自身のチャネルを開くことで、神経細胞の興奮を誘起する。天然物ニコチンがヒトのnAChRと昆虫のnAChRのどちらも活性化しイオンチャネルを開く活性(アゴニスト活性)を示すのとは対照的に、ネオニコチノイドは昆虫のnAChRを選択的に活性化する。つまりネオニコチノイドは何らかの理由で昆虫のnAChRの中のアセチルコリン結合部位に強く結合し、活性を発揮するのである。これは、昆虫のnAChRがネオニコチノイドとの相互作用に有利に作用する構造を有するためである。演者はその構造の解明に取り組んだ結果、昆虫のnAChRはネオニコチノイドに特有のマイナスの電荷を帯びた構造との相互作用に有利にはたらくプラスの電荷を帯びた構造をもち、哺乳動物のnAChRにはこうした構造がなく、むしろネオニコチノイドを遠ざけるマイナスの電荷を帯びた構造を有することを突き止めた。本講演では、このような成果のみならず、ネオニコチノイドはどれもが同じようにnAChRと相互作用しないことをも紹介する。

著者

阿南 弥寿美 江幡 柚衣 小椋 康光

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第43回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.P-195, 2016 (Released:2016-08-08)

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セレン(Se)やテルル(Te)は硫黄と同じ第16族元素であり、類似した化学的性質を示す。生体必須元素であるSeは、化学形態によって生理活性や毒性が異なることが知られているが、非必須元素であるTeについて化学形態に着目した情報は少ない。最近我々の研究グループは、Se代謝能が高く様々なSe含有アミノ酸やその誘導体を産生するニンニクに無機Te化合物のテルル酸を曝露すると、Te含有アミノ酸を含む複数のTe代謝物が産生されることを報告した。本研究では、植物が産生するTe代謝物の動物への生体影響を評価するために、テルル酸を曝露したニンニクの葉をラットに投与し、Teの体内挙動および毒性を解析した。 雄性Wistar系ラットにテルル酸を曝露したニンニクの葉懸濁液(garlic Te群)、比較としてテルル酸(tellurate群)を0.1 mg Te/kg体重/日となるよう7日間経口投与した。対照群には精製水を投与した。7日間の尿と、解剖して得られた臓器および血中のTe濃度をICP-MSで分析した。また、ALT, AST, BUNなど10項目の生化学パラメータを測定した。 Te濃度測定の結果、Teを投与した両群のラットにおいて腎臓で最も高く、摂取した化学形態に依らずTeは腎臓に集積しやすいことが示唆された。Garlic Te群とtellurate 群を比較すると、臓器および血液中のTe濃度はgarlic Te群で2倍以上の高値を示し、特に全血では約10倍と顕著であった。一方、尿中Te排泄量はtellrurate群で有意に多かった。血清中の生化学パラメータ測定の結果、Teを投与した両群において、いずれのパラメータも対照群との間に有意な差は見られなかった。以上より、植物Te代謝物は赤血球に取り込まれることにより生体内に保持されやすいと示唆され、従って、長期的な摂取による毒性影響発現の可能性が懸念される。

著者

山口 真奈美 吉岡 靖雄 吉田 徳幸 宇治 美由紀 三里 一貴 宇高 麻子 森 宣瑛 角田 慎一 東阪 和馬 堤 康央

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

vol.40, 2013

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近年,粒子径100 nm以下のナノマテリアル(NM)と共に,10 nm以下のサブナノマテリアル(sNM)の開発・実用化が進展している。その中でも,白金粒子を数nmという大きさに制御した白金ナノコロイド(サブナノ白金;snPt)は,人体の皮膚表面や腸内で発生する全ての活性酸素種の除去に有効であるとされ,既に健康食品や化粧品などに添加されている。一方で,特にsNMは,分子と同等サイズであるために,あらゆる経路から体内に吸収される可能性など,NMとも異なる特有の体内動態に起因する生体影響が懸念されている。本観点から我々は,snPtの安全性確保を目指したNano-Safety Scienceの観点から,体内動態と生体影響の連関情報(ADMET)を収集している。本検討では,一次粒子径が1 nm,8 nmのsnPt (snPt1, snPt8)を経口投与した際の血中移行性や,尾静脈内投与後の血中消失速度に関して情報を収集した。snPt1とsnPt8をマウスに経口投与し,経時的な血中Pt濃度を誘導結合プラズマ質量分析計(ICP-MS)で測定した。その結果,snPt1は少なくとも2%以上が体内へと移行するが,snPt8は体内へ殆ど吸収されないことが判明した。次に,これら素材をマウスに尾静脈内投与し,血中消失速度を検討した。その結果,snPt1の血中半減期は,snPt8の約1/8であり,snPt8とは異なる特徴的な動態を示すことが明らかとなった。本結果は,粒子径1-8 nmの間に,体内動態に関する閾値・変動点が存在する可能性を示した知見である。今後,粒子径に依存した腸管吸収や排出メカニズムを精査することで,NM・sNMの最適設計(Nano-Safety Design),さらには生体の異物認識におけるサイズ認識機構を解明する足掛かりとなることを期待する。

著者

荻原 琢男 井戸田 陽子 木暮 悠美 原田 瞳 河合 妙子 矢野 健太郎 柿沼 千早 宮島 千尋 笠原 文善

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第41回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.P-176, 2014 (Released:2014-08-26)

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【目的】アルギン酸(Alginic acid :Alg)は天然の藻類に含まれる多糖類であり,食品添加物や健康食品あるいは医薬品の原料として使用されている.また,そのナトリウム塩(Na-Alg)はストロンチウム(Sr)の体内取り込みを低減させる作用を有することが報告されている.しかしながらNa-Algの服用はナトリウムの過剰摂取に繋がる可能性があるため,Algの他の塩においても同様なSr吸収抑制効果が認められ,さらにSrに対してだけでなくセシウム(Cs)などの他の重金属においても同様な作用が認められれば,Algの有用性はさらに増すものと期待される.そこで本研究ではNa-Algおよびアルギン酸カルシウム(Ca-Alg)による重金属の吸収抑制および排泄促進効果を検討した.【方法】各種濃度のNa-Alg溶液に各種重金属の塩を加え,メンブレンフィルターを用いて遠心分離し,フィルター透過率を算出することによりNa-Algの重金属との吸着作用を検討した.また,ラットに通常飼料(control群)またはNa-AlgあるいはCa-Alg含有飼料を14日間与え,経時的に血漿中SrまたはCs濃度を測定し,その排泄促進効果を検討した.さらに,これらの飼料を14日間与えたラットにSrまたはCsの溶液を経口投与し,経時的に血漿中のSrまたはCs濃度を測定し,吸収抑制効果を検討した.加えて,同様に14日間飼育したラットの生化学検査および病理解剖を行い,各種血中パラメータおよび主要臓器への影響を観察し,安全性を評価した.【結果・考察】in vitroの検討において,Na-Algはその濃度依存的に各種重金属を吸着した.またラットにNa-AlgまたはCa-Alg含有飼料を与えたところ,control群と比較して血中のSr濃度は徐々に低下したが,Csの濃度はCa-Alg投与群でのみ低下した.さらに,SrまたはCs溶液を経口投与したとき,control群と比較してSrのラット血漿中濃度はNa-AlgおよびCa-Algいずれでも低下したが,Csの濃度はCa-Algにおいてのみ低下が認められた.これらのことからCa-AlgにはSrのみならずCsの排泄促進および吸収抑制効果があるものと考えられた.

著者

藤原 泰之 来栖 花菜 高橋 勉 三木 雄一

出版者

日本毒性学会

雑誌

日本毒性学会学術年会 第43回日本毒性学会学術年会

巻号頁・発行日

pp.P-156, 2016 (Released:2016-08-08)

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【目的】マクロファージは、外来性異物や異物的自己成分を認識し、除去する機能を有する貪食細胞である。我々はこれまでに、多機能性タンパク質であるヌクレオリンがマクロファージ表面のスカベンジャーレセプターの一つとして機能し、変性タンパク質や変性LDL、アポトーシス細胞などを認識・除去することを明らかにしてきた。アミロイドβ(Aβ)は、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の発症に深く関与するとされているが、脳血管壁にも沈着することが報告されている。本研究の目的は、マクロファージによるAβの認識・除去機能へのヌクレオリンの関与を明らかにすることである。【方法】Aβは、monomer Aβ40、monomer Aβ42および線維化させたfibril Aβ40およびfibril Aβ42を用いた。各種Aβとリコンビナントヌクレオリン(rNUC)の結合能をsurface plasmon resonance(SPR)法により検討した。フローサイトメーターを用いて、蛍光標識した各種Aβとマクロファージとの結合性を測定した。また、ヌクレオリンアプタマーであるantineoplastic guanine rich oligonucleotide(AGRO)および抗ヌクレオリン抗体を用いた競合拮抗実験を行った。【結果・考察】固定化したrNUCに対し、monomerおよびfibril Aβ40は結合しなかったが、monomerおよびfibril Aβ42は結合することが確認された。蛍光標識したmonomerおよびfibril Aβ42は腹腔マクロファージと濃度依存的に結合すること、これらの結合はAGROおよび抗ヌクレオリン抗体の共存により阻害されることが確認された。また、共焦点レーザー蛍光顕微鏡観察により、蛍光標識したmonomerおよびfibril Aβ42はマクロファージに貪食されることが観察されたが、その貪食作用は抗ヌクレオリン抗体によって有意に阻害された。以上より、マクロファージ表面のヌクレオリンは、Aβ40は認識しないが、monomer Aβ42およびfibril Aβ42の両方を取り込むレセプターとして機能していることが示唆された。