1 0 0 0 形式群に付随するBernoulli数に関する研究
(1)形式群に付随するBernoulli多項式に対してdistribution relationを与えることが出来た.(2)自然数kを固定したとき,1,2,・・・,kに対するk乗剰余が全て異なるような素イデアルの存在を考えることは,符号理論への応用の観点から重要であることが知られている.本来,この問題は,初等整数論で述べられた有理素数に関する問題であったが,べき剰余記号を用いて言い換えることにより,問題の本質が浮き彫りとなり,有理数体のアーベル拡大における素イデアルの問題に帰着され,本研究において,部分的な解決がなされた.すなわち,k【less than or equal】7に対して,(I)上記の素イデアルは存在する.さらに,(II)正の密度が存在し,クロネッカー式密度を計算することができる.以上から,条件を満たす素イデアルが無限に多く存在することが分かった.証明には,類体論とチェボタレフの密度定理を用いる.また,k=3の場合には,イデアル群として特徴づけられることを示した.k【less than or equal】7と言う条件は,本質的な条件ではなく,kを具体的に一つ与えれば,同様の結果を導くことができる.(3)符号理論における未解決問題の一つ:『法3pの乗法群において,位数p-1をもち,(p-1)/2乗が-1と合同であるが,2を生成しない整数が存在するか?』が,本質的に平方剰余記号の第2補充法則と同値であることを証明し,肯定的に解決した.
1 0 0 0 OA 新規機序による先天性溶血性貧血の病態体系への組み入れと新しい診断法の確立
先天性溶血性貧血(CHA)の病型診断は治療法の選択に重要である。本研究では原因不明のCHA50例の全エクソーム解析を実施し、新規病因遺伝子としてATP11Cを同定した。ATP11Cの単一塩基アミノ酸置換は赤血球膜脂質二重層を介したホスファチジルセリン(PS)の能動輸送障害を引き起こし、赤血球表面に露出したPSが貪食目印分子となり、血管外溶血の原因となる。脱水型遺伝性有口赤血球症(DHSt)の二例にPIEZO1遺伝子変異を同定した。DHStは術後重症血栓症を併発することから脾摘術が禁忌である。今後、PIEZO1異常症の遺伝子検査により、CHA症例の脾摘術適応を確実に診断することが可能になった。
Lactobacillus acidophilusグループ乳酸菌は、ヒト腸管の中から見出される乳酸桿菌の中の主要なものであり、プロバイオティク系の乳酸菌として、発酵乳の製造に使用されることが多くなってきている。しかしこの菌は一般的に牛乳中での生育が緩慢であるため、発酵に長時間を要する。そこでその原因解明と対策法の構築を目的として研究を行った。ヒト腸管由来のアシドフィルスグループ菌株の中から、L.acidophilus6株およびL.gasseri4株を用いて牛乳中での生育性を比較した。乳中での生育性と菌体外プロテアーゼの発現を追跡したところ、菌体外に作り出すプロテアーゼの活性の高い菌が乳中での生育性の良いことことが認められた。牛乳中では低分子窒素化合物が不足しているため、L.acidophilusは自らのプロテアーゼによって乳タンパク質を分解することが必要であり、このようなプロテアーゼ活性の強い菌株が牛乳中での生育も良好であるものと考えられた。そこで低分子窒素化合物として、カゼインを食品添加物グレードのタンパク分解酵素である、プロテアーゼP,プロテアーゼNおよびデビトラーゼの3種のプロテアーゼで分解し、牛乳に添加した結果、いずれの分解物も有効であったが、特にプロテアーゼPによる分解物を牛乳に添加することによって、アシドフィルス菌の生育を大幅に向上させることが出来た。このことから、牛乳に少量の低分子窒素化合物を追加することによって、プロバイオティクとしてのアシドフィルスを含む発酵乳の製造時間を短縮することができることが示された。一方、ヨーグルト製造の主要菌であるStreptococcus thermophilusとL.acidophilusを混合して培養することによって、菌株によってはL.acidophilusの生育が促進されるもののあることを見出した。そこで山羊乳及び牛乳の両方についてL.acidophillus5菌株とS.thermophilus1菌株について各個に混合培養を行ったところ、特に生育の促進される組み合わせのあることを見出した。この両菌株は相互に補い合って生育を助長し合っていることが考えられ、このような組み合わせによって、発酵乳製造を容易にすることが可能となった。
1 0 0 0 OA うつ病におけるミトコンドリア変性タンパク質ストレスレスポンスの関与の解明
うつ病患者の3割は既存の抗うつ薬に耐性を示す難治性うつ病である事から,異なる作用点を持つ薬剤の創出は急務である.ミトコンドリア変性タンパク質ストレスレスポンス (UPRmt) はミトコンドリア内におけるタンパク質の品質管理システムであり,アルツハイマー病やパーキンソン病への関与が報告されているが,うつ病にUPRmtが関与するか否かについてこれまで検討されていなかった.申請者は,うつ病モデルマウスの脳においてUPRmtマーカータンパク質の発現が増強するとともに,UPRmtには抗うつ,抗不安作用がある可能性を明らかにした.すなわち,UPRmtは有用なうつ病治療薬ターゲットとなりうる可能性がある.
1 0 0 0 OA 化石から探る現生種貝類の起源
日本沿岸海域に分布する軟体動物の現生種(トリガイ, タマキガイ, ダンベイキサゴ, キサゴ)およびそれらの祖先種4系統のペアについて比較した結果,子孫である現生種の化石記録は,(1)更新世ジェラシアンからカラブリアンにかけての寒冷化期に,(2)分布域北縁付近に現れる;(3)子孫種は温帯性であるのに対して,祖先種は亜熱帯性であり,(4)祖先種に比べて大型である;(5)子孫種は祖先種に比べて沿岸寄りに分布する,という傾向が明らかとなった。これらは,現在,日本列島南岸に分布する貝類の一部がこの気候寒冷化期に分布域北縁付近の沿岸域で種分化したことを示唆する。
1 0 0 0 OA 細胞シートによる再生医療の汎用性向上を目指した細胞シート凍結方法の開発
骨格筋芽細胞シートおよびiPS細胞由来心筋細胞シートの臨床応用可能な凍結保存方法に関して探索を行った。その結果、ガラス化凍結された骨格筋芽細胞シートは保存後もシートの形態や機能の維持していた。また、心筋梗塞ヌードラットに保存後の細胞シートを移植した後に心機能改善効果が認められた。また、iPS細胞由来心筋細胞を凍結保存後にも心筋細胞純度は凍結前とほぼ同じ結果を再現でき、同期拍動する心筋細胞シートを作成できた。さらに心筋梗塞ヌードラットに移植し、凍結心筋細胞を移植しても非凍結心筋細胞と同程度の有効性を有することを確認した。
1 0 0 0 5歳児における発達障害の診断手法の開発と疫学研究
発達障害の有病率及び併存率の推定:平成26年4月から平成28年10月までに健診に参加した全5才児3804名(月齢平均:63カ月)を解析の対象とした。一次スクリーニングは2923名(76.8%)から回答を得た。二次検診の対象児は607名(20.8%)であった。最終的に希望者31名を含む440名が二次健診に参加した。ASDの診断については、さらに補助診断検査としてASD診断を受けた対象者に後日ADI-RまたはADOSを施行した。その結果、自閉症スペクトラム障害(ASD)が3.30%、注意欠如・多動性障害(ADHD)が4.95%、発達性協調運動障害(DCD)が5.54%、知的障害/境界知能(ID/BIF)が3.33%であった。また、ASDではADHD合併が60.0%、DCDの合併が61.1%、ID/BIFの合併が40.0%であった。疫学調査における使用尺度の妥当性の検討:AD/HD-RSの内的整合性(N Takayanagi, et al. 2016)、ASSQ短縮版の5歳児適用における妥当性(足立ら、2016)を検証した。リスク因子の検討:得られた疫学データからロジスティック回帰分析を行い、ASDのリスク因子は出生体重2500g未満と父親の高齢が有意な結果となった。バイオマーカーの検討:ASD群でIGF-1、VLDL-Cho、VLDL-TGに有意な性差があった。バイオマーカーとASD、ADHD症状との関連性はIGF-1が実行機能の問題、VLDL-Choが相互的対人関係の問題、VLDL-TGが社会性、想像力、対人関係の問題と負の相関があったGazefinderを用いた注視点検査では、5歳のASD児は興味のある映像への注視は長く、興味のない映像への注視は短いことが確認された。
1 0 0 0 OA 触媒用希少元素の節約・再利用のための半導体表面担持型触媒の設計と開発
実験ですでにHeck反応、鈴木・宮浦カップリング反応などを起こすと報告されている硫化GaAs(001)基板にPdを吸着させた触媒について第一原理計算によってその構造と電子状態を明らかにした。その結果は実験と一致するものが多く、硫黄は基板とPd基板をより強く吸着させる役割と、Pd原子の原子価をゼロに近づける役割を果たしていることがわかった。同様の計算を、最近北海道大学薬学研究科のグループによって発見された硫化金基板上のPd触媒についても行い、Pdの原子価がやはりゼロ価に近いことと、硫黄がやはりPdと金基板との結合を強くする役割を担うことを確認した。同様の結果が、本研究と同時に行われた硫化GaN(0001)基板上のPdについても実験と我々の計算で報告されているので、この種の硫化基板上のPd触媒はある程度普遍的な性質を持っていることが示唆される。これが今後のさらなる研究で明らかにされていくことが望まれる。
1 0 0 0 OA インプラント周囲口腔粘膜は癌化しやすい!
近年、インプラント治療患者の年齢層が高齢化により口腔癌の好発年齢に一致してきている。「field cancerization」という概念より、常に慢性炎症の環境下にあるインプラント周囲上皮は、発癌のリスクが高いと考えられる。この仮説をもとに我々は、4NQOを用いた自然発癌モデルラットを使用し、インプラント周囲口腔粘膜と癌の相関性について検討した。6ヶ月間の4NQO投与によってインプラント周囲上皮の発癌は認められなかったが、対象群と比較して、N/C比の増大や異型核分裂などの細胞異型が多く見られた。この結果から、インプラント周囲上皮は発癌リスクが高い可能性が示唆され、さらに長期的な観察によって明らかになると考えられた。
1 0 0 0 OA 光合成細菌がもつ高い抗酸化力を示す直鎖状ケト化カロテノイドの疾病予防効果の評価
酸化ストレスを原因とする肥満から発展するメタボリックシンドロームは、脳梗塞や心筋梗塞のリスクファクターとなることから、予防法の開発が急務である。本研究では未だ動物実験では使われたことがない光合成細菌がもつケト型カロテノイドを調べることで、メタボリックシンドロームの予防効果について検討する。具体的には、糸状性酸素非発生型光合成細菌Chloroflexus aurantiacusがもつ、ケト型カロテノイドに着目し、カロテノイド分子種の同定と機能を調べた。ケト型カロテノイドの疾病に対する優れた予防剤としての開発が期待される。
1 0 0 0 OA ヒト人工多能性幹細胞を用いた移植可能な造血幹細胞の作成
iPS細胞からCD34陽性CD38陰性CD43陽性の造血幹細胞様血球を作成、および多系統の血液細胞への分化誘導させることが可能とした。具体的なプロトコールは、iPS細胞を10T1/2細胞と共培養し、day1からday4にBMP4、day4からday9までIL3、day9からSCF、FLT3、TPO、IL3で順次サイトカインで刺激すると、造血幹細胞に認められるCD34陽性CD38陰性CD90陽性分画を認めた。誘導したCD34陽性造血前駆細胞をそれぞれ顆粒球、単球、赤芽球、巨核球への分化誘導が可能であり、多系統への分化能が保持されていることを示した。
アレルギー疾患の有病率が増加している現状において、その増加要因の解明と、発症を予防する手段の開発は急務の課題である。本研究においては、遺伝子多型がどのように喘息発症に関与するのか、また抗アレルギー作用を有するフラボノイドの適切な摂取によるアレルギー疾患に対する補完代替療法や予防法の確立を目指して、新たなフラボノイドの作用、作用機序に関して検討を加えた。IL-18の遺伝子多型IL-18-105A/Cは、アトピー型、非アトピー型喘息の発症に関与する多型であることが示された。IL-18-105A/Cは、IL-18遺伝子発現に関与するプロモーター領域のIL-18- -137G/C多型と連鎖不均衡にあり、これらの多型が末梢血単核球からのIL-18産生能に影響するのか検討したところ、遺伝子型がIL-18-105A/AやIL-18- -137G/Gである場合、それぞれ、IL-18-105A/C、IL-18- -137G/Cに比較して、単核球からのIL-18産生が上昇していた。このことは、IL-18が過剰産生されやすい遺伝子背景が、喘息発症のリスクとなることを示唆する。フィセチン、ルテオリン、アピゲニンなどのフラボノイドは、好塩基球からのIL-4やIL-13の産生を抑制するのみならず、CD40リガンドの発現も抑制する。したがって、好塩基球において、B細胞のIgE産生細胞への分化に必須なサイトカイン(IL-4、IL-13)とCD40リガンドの発現を抑制することより、フラボノイドは間接的なIgE産生抑制物質であることが示された。その作用機序として、転写因子のAP-1の活性化を抑制することが明らかとなった。また、フラボノイドのin vitroでのIL-4産生抑制活性と経口投与における体内への吸収性を考慮して、高活性、高吸収性のフラボノイドを合成した。
1 0 0 0 アレルギー炎症における転写制御因子BCL6の制御機構の解析
転写抑制因子であるBCL6はTh2サイトカインの産生に対して負の制御を行っている可能性が示唆されている。我々は、Th2型気道炎症を呈する気管支喘息の病態の解明や新たな治療の開発のための基盤研究として、BCL6のTh2サイトカイン産生および喘息性気道炎症における作用メカニズムについて解析した。本研究では、以下の点について明らかにすることができた。1.BCL6はT細胞によるTh2サイトカインの産生を抑制し、少なくともIL-5遺伝子はBCL6の標的遺伝子であり、その機序としてIL-5遺伝子の第4エクソンの3'末端の非翻訳領域にBCL6が直接結合して転写活性を抑制することを示した。2.BCL6はTh1細胞や休止期のTh2細胞に対してIL-5遺伝子のstabilityに関与する。3.マウスの喘息モデルでBCL6の強発現によってのTh2サイトカイン産生を抑制し、好酸球を中心とする気管支喘息の気道炎症を減弱することによって気道過敏性の亢進を抑制した。3.BCL6は樹状細胞(DC)の分化や機能を介してTh2細胞の分化を制御する。したがって、BCL6はリンパ球以外に抗原提示細胞の機能も制御してTh2型反応を総合的に制御すると考えられた。以上よりBCL6はリンパ球とDCの両方に対してTh2細胞の分化や機能を制御してTh2喘息性気道炎症の病態に関与する可能性があることを示した.このような研究成果は単に気管支喘息の治療法の開発につたがるばかりか、アレルギー性疾患の発症メカニズムの解明にもつながることが期待できる点において大変重要である.
1 0 0 0 OA 背景ダイナミクスを重視する非線形時系列解析と金融工学への応用
1 0 0 0 D-アミノ酸による精巣Leydig細胞のテストステロン合成の促進
ラット精巣から、体内でテストステロン(Tes)合成を主に担うLeydig細胞を精製し、D-アスパラギン識(D-Asp)がTes合成を亢進するかどうかを検討した。D-Asp存在下でLeydig細胞を予め3時間以上培養すると、その後にヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(hCG)で誘導されるTes合成が、有意に促進されることが明らかになった。また、この促進効果は、D-Aspを細胞内に取り込むことが知られているグルタミン酸トランスポーターの阻害剤によって抑制され、D-Aspは細胞内に取り込まれて促進作用を示すことが示唆された。hCGは、その受容体に結合した後、細胞内のcAMP濃度を増加させてTes合成を促進するが、hCGの代わりにdibutyryl cAMPで刺激しても、D-Aspの促進効果が認められた。このことは、D-AspがcAMPの濃度上昇以降のステップに作用することを示している。Leydig細胞内では、Tesの前駆体であるコレステロール(Chol)が、まずミトコンドリアの内膜へ運ばれ、P450SCCによる側鎖切断反応を受けたあと数種の代謝を受けてTesに変換される。この内膜へ運ばれる段階がTes合成全体の律速段階であると言われている。細胞外から水溶性が高い水酸化Cholを与えると、この律速段階をスキップしてすばやく内膜へ運ばれ、側鎖切断反応を受けてTesに変換される。水酸化Cholを与えてTes合成を亢進させた場合には、D-Aspはもはや促進効果を示さないことが明らかになった。このことは、D-Aspが、ミトコンドリア内膜におけるP450SCCによる側鎖切断反応よりも前のステップに作用することを示している。D-Aspの作用点として可能性のあるステップを種々検討した結果、D-AspはSteroidogenic Acute Regulatory protein(StAR)と呼ばれるタンパク質の合成促進を介して、Tes合成を促進していることが明らかになった。StARは、前駆体であるCholがミトコンドリアの外膜から、側鎖切断酵素(P450SCC)が存在する内膜へ運ばれる、Tes合成の律速段階を亢進する働きのあるタンパク質である。D-Asp処理を行ったLeydig細胞では、このStARのタンパク質量か増加していることが、Immuno blot法により明らかになった。また、D-Asp処理を行うと、StARのmRNAレベルも上昇することがNorthern blot法により明らかになった。すなわち、Leydig細胞において、D-AspはStARの遺伝子発現を促進することによって、Tesの合成を促進していることが明らかになった。
1 0 0 0 OA 酸化物ナノチューブとグラフェンの複合化と光電気化学によるキャラクタリゼーション
亜鉛をドープした酸化鉄ナノチューブを作製し,温度に対する構造安定性と光学的バンドギャップの評価を行った.その結果,亜鉛ドープ酸化鉄ナノチューブはマグネタイト構造を有し約300℃まで安定であり,バンドギャップを2.0eVまで狭くすることができた.亜鉛ドープをしない酸化鉄ナノチューブとCH3NH3PbI3,P3HTを用いて光電変換セルを作り,波長400nm における分光感度を40%まで高め,かつ,600nmにおいても10%に迫る値を得ることに成功した.しかし,グラフェンを電極として特性を調べるまでには至らず,同じ炭素系材料のカーボンナノチューブ薄膜の作製に関する基礎データを得るにとどまった.
1990 年代以降のグローバリゼーションの急速な進展,そして特に2008年のリーマンショック以降,労働法や社会保障制度及び労働組合の保護や規制から排除された「不安定な仕事」(precarious work)が世界的に急増し,格差の拡大,貧困層の増大を招いている。こうした状況に対し,米国では当事者組織であるワーカーセンターや労働組合,労働NGO,大学が連携組織(コアリッション)を構築し,市・州単位での最低賃金引き上げキャンペーンを成功させている。しかしながら,日本ではこうした連携組織は存在していない。そこで本研究の目的を,既存の労使関係システムから排除されたprecarious workに従事する労働者の直接的な処遇改善を目指す連携組織の,日本における構築可能性を検証することとした。調書に記載した研究計画に基づき,初年度である平成29年度は,①米国における連携組織の実態調査,②米国の参加型労働教育手法収集に基づく教育プログラムの整備,③日本における参加型教育プログラムの実践・評価,を実施した。①では,2013年度日本大学海外派遣研究員(長期)制度の支援を受けた研究活動を基盤とし,米国カリフォルニア州サンフランシスコ市,オークランド市における最低賃金引上げ運動に連携組織が果たした役割に関するフィールドリサーチを継続している。また,研究協力者の支援によりロサンゼルス市においてもフィールドリサーチを実施し,成果は研究会で発表した。②③では,米国の女性アクティビスト向けサマースクール(Summer Institute on Union Women)に参加し収集したプログラムに基づき,大阪で参加型労働教育ワークショップを実践した。
1 0 0 0 OA 主要フィトカンナビノイドのヒト脳および肺における代謝ならびにその毒性学的意義
主要大麻成分(テトラヒドロカンナビノール、THC; カンナビジオール、CBD; カンナビノール、CBN)のヒト脳、肺および胎盤における毒性発現機構解明の一環として、以下の点を明らかにした。(1) ヒト脳ミクロソームによる代謝、(2) ヒト肺ミクロソームによる代謝、(3) ヒト胎盤ミクロソームおよびCYP19による代謝、(4) ヒト脳および肺ミクロソームによるMALDO活性、(5) ヒト脳および肺ミクロソームにおけるアナンダミドおよび2-アラキドノイルグリセロール加水分解阻害作用、(6) THC代謝物のカンナビノイド受容体を介した細胞毒性(マウス肺マクロファージJ774-1細胞)。
1 0 0 0 OA 「路傍の地蔵」の宗教史的考察
路傍の地蔵が道祖神との習合から立てられるようになったという通説の見直しを行った。地蔵盆で有名な京都に関しては、六地蔵参りの模倣として立てられたことを明らかにした。なお、地蔵盆には死者供養的面があり、これは道祖神信仰には見られない面である。京都に関しては、江戸時代では町境に立てられることも多かった、現在ではそうではない。東京23区域では死者供養のために立てられたことが多いものを明らかにした。また、初期のものは、庚申信仰との習合が見られた。石川県金沢市では、江戸初期のものは、造立理由不明だが、後には死者供養を目的とするものが幾つか見られた。
1 0 0 0 「世界への愛」をめぐる存在論的探究
本研究の初年度である平成29(2017)年度は、「世界への愛」という研究テーマが大きく進捗した一年であった。まず、2017年10月に、単著『世代問題の再燃――ハイデガー、アーレントとともに哲学する』を明石書店から出版した。これは『死を超えるもの 3・11以後の哲学の可能性』(東京大学出版会、2013年)のいわば姉妹編であり、世界への愛をめぐる試論集成である。世代という今日的問題を深く問い直そうとする本書に対する反響は大きく、朝日新聞などで書評に取り上げられ、出版二ヶ月後には増刷となった。また、2018年3月には、初めての書き下ろし単著『現代の危機と哲学』を放送大学教育振興会から公刊した。放送大学ラジオ科目の印刷教材であり、現代人にとっての哲学的思考の重要性を広く、分かりやすく市民に伝える内容でありつつ、ニーチェ、ハイデガー、アーレントについて独創的解釈を展開している。のみならず、年来の「世界への愛」著作構想の第一部という面をもち、「始まりの時間性」や「世界の存続」の謎に挑む大胆な思索の書である。4月から始まったラジオ放送とともに、今後の反響が期待される。論文としては、「ハイデガーからアーレントへ――世界と真理をめぐって」を、実存思想協会編『実存思想論集』第32号に、「『存在と時間』はどう書き継がれるべきか」を、ハイデガー研究会編『Zuspiel』に、「労働という基礎経験――ハイデガーと三木清」を、青土社の『現代思想』のハイデガー特集号に、「世代の問題――マンハイムと三木清」を、明治大学の『異境の現象学』に、それぞれ寄稿した。