1 0 0 0 OA 海の上を飛ぶコウモリー流氷南限海域で発見された新たな生態
本研究はモモジロコウモリが根室海峡を飛翔しているという知見に対し、その生態を明らかにし、適応的意義を考察することを目的とした。このため、音声調査、標識捕獲調査、皮膜および体毛の採集による安定同位体比解析および集団遺伝学的解析を行った。その結果、海上を飛翔する個体が海で採餌している可能性は低く、海上飛翔は特定の気象条件の時のみ観察されること、およびモモジロコウモリ以外の種も海上を飛翔していることが明らかになった。標識再捕獲調査では国後島、知床半島および海上で捕獲された個体の直接的移動はこれまで確認されていないが、これらの地域に生息する個体の遺伝的分化はほとんどないことが明らかとなった。
1 0 0 0 村落文書を活用したベトナム中部地域社会史の研究
今年度は、前年度以前にベトナム中部のフエ周辺域で収集した感じ・チュノム史料の整理、サマリーの作成をおこない、以下の事実が判明した。ベトナム・フエ周辺域においても、ベトナム北部と同様に「亭(ディン)」と呼ばれる施設が存在しており、現在も土地台帳・人丁簿・納税関連文書などの史料群が保管されていることから、村落行政の中心的施設であったことを窺わせる。これは、村落運営の面で亭が中心的役割を果たしていたベトナム北部と同様である。しかし、集落内に存在する「勅封」と呼ばれる史料群を考察すると、フエ周辺域の集落に存在する亭で祀られる神位は単に「タインホアン」を祀っているといわれるのみで、ベトナム北部のように「~~之神」のような固有名称を持ち合わせていない。このように、フエ周辺域の集落においても亭が行政的な中心だったのは間違いないが、進攻面では非常に貧弱である。一方で各氏族の始祖は同時に開耕神とされ、亭に祀られているケースも多く、ベトナム北部に比べると血縁集団の勢力ははるかに強い印象を受ける。フエ周辺域の集落に存在する亭は、村人の信仰に基づいて自発的に建設されたものというよりは、19世紀の阮朝期以降に行政側の主導により整備されていった可能性が高い。また、今年度は如上のようなベトナム中部地域社会の研究を進めると同時に、これまでまったく目録が作成されてこなかった漢喃研究院所蔵の碑文史料の整理作業をおこない、『Tong tap thac ban Han Nom』に収録されている各碑文を地域ごとに分類して目録を作成し、出版した。
1 0 0 0 トリチウムの体内代謝とその影響効果
本研究は核融合実用炉が運転される際にヒトがトリチウムの放料線によって受ける被曝線量を最小限に低減させる方法を確立することを目的とした. 成果の概要を以下に述べる.1.トリチウムガス(HT),トリチウム水(HTD)からのトリチウム(T)の体内取り込み及びその阻止法の解明に関する研究では, (1)ラットがHTに暴露された時, 血中T濃度は暴露後2時間で最高値に達し, その後2.9日の生物学的半減期で減少するが, クリンダマイシンを投与することによってこの半減期は1.7日になることを明らかにした. (2)ラット, ヒトの糞便から分離した微生物の中からHT酸化活性を持つ菌について抗生物質に対する抗菌性を調べたところ, クリンダマイシンが強く, 他にリンコマイシン, エリスロマイシン等であることをみいだした. (3)HTOを投与したラットに断続的にリンゲル液, グルコース液を点滴してラットのT濃度の変化を調べた. リンゲル液やグルコース液の点滴は尿中のTの減少を促進し, 25日目では対照区の濃度の10%までに低下させることが出来た. 75日目の組織中T濃度及び組織結合型のT濃度も減少がみられた(一政・秋田).2.農水畜産物の食品のTの許容濃度を試算する為の研究では(1)マウスの実験データに基づきモデル計算式を作った. これによりTによる線量の推定が可能になった. このモデルの正当性を検証するにはさらに種々のR値をもつ食品を長期間投与する研究が必要であるとの結論に達した(石田・斉藤). また尿中T濃度をTのリスク評価に於ける指標とするのは適当であることを追証し(松原), 組織結合型T濃度の指標には体毛中T濃度で推定し得ることを示した(武田). 日本人のTのリスクを評価する際には日本人のバックグラウンド値が必要になるが組織結合型Tは肝で750pCi/l,筋では600pCi/lであること(上野), 東京の飲水T濃度はほぼ0.47〜80.3pCi/lの範囲であった(東郷). 以上のように本年度の研究計画は一応達成された.
メラノサイトのメラニン産生に対するall-trans retinoic acid(atRA)、ハイドロキノン、ハイドロコーチゾンの影響を三次元培養皮膚、単層培養を用いて調べた。三次元培養皮膚における総メラニン量、単層培養における総メラニン量、チロジナーゼ活性などを測定した。細胞数(蛋白量)をもとに相対値で比較した。ハイドロキノンでは強いメラニン産生抑制効果、細胞毒性が見られたが、レチノイン酸では明らかではなかった。ハイドロコーチゾン、ハイドロキノンとの相乗効果は特に観察されなかった。AtRAのケラチノサイトに対するHB-EGFmRNA誘導能を単層培養を用いて調べた。MRNA量はreal-time PCRを用いて、GAPDHとの相対値で比較、検討した。AtRA刺激12時間後で正常にくらべて10-30倍のHB-EGFmRNA増加が見られた。この変化は未分化なケラチノサイトよりも分化誘導されたケラチノサイトでより著明であった。他の天然および合成レチノイドとの比較では、Ch55においてレチノイン酸よりも強い誘導能が観察された。13cisRAおよび9cisRAではatRAとほぼ同程度の誘導能が観察された。他の天然および合成レチノイドではさらに誘導能は弱かったが、濃度を40-100倍にあげることにより、レチノール、レチナールではatRAとほぼ同程度のHB・EGFmRNA誘導能が観察された。
1 0 0 0 OA 保存された染色体分配の制御機構
減数分裂期ではDNA複製に伴って姉妹染色分体が接着(コヒージョン)した後、二回の連続した染色体分配が起きる。第一分裂では姉妹染色分体は同一極へと分配され、続く第二分裂は両極へと分配される。第一分裂期では、Sgo1によってセントロメア領域の接着が保護され、この接着は続く第二分裂を正確に行うために必要である。Sgo1は動原体因子Bub1に依存してセントロメアへ集積して機能することが知られている。また減数第一分裂期特異的な動原体因子Moa1(Meikin)とその下流因子Plo1キナーゼにも、セントロメアの接着を保護する機能があることが知られていたが、その詳細な分子メカニズムはこれまで不明であった。本研究により、減数分裂期においてMoa1-Plo1がセントロメア領域の動原体因子Spc7をリン酸化し、その結果Bub1を動原体へ集積し、Sgo1の十分な局在化に寄与することが示された(Genes to Cells 2017)。正確な染色体分配を保証するためには、複製された姉妹染色分体が分裂中期まで接着され、細胞の両極から伸長するスピンドル微小管により正しく捉えられる必要がある。姉妹染色分体間の接着は、リング状のタンパク質複合体であるコヒーシンによって担われている。一方、ヒストン・キナーゼHrkl/Haspinは、セントロメアへ局在し、姉妹染色体の両方向性結合を確立させる働きがあるAuroraBキナーゼをセントロメアへと呼び込む働きがある。本研究では、コヒーシンサブユニットのひとつであるPds5が、コヒーシン制御因子およびHrkl/Haspinと直接相互作用することを示した。すなわち、Pds5は保存された結合モチーフを使って、細胞内の複数の制御因子と相互作用することで、正確な染色体分配を保証していることを明らかにした(Curr Bio1 2017)。マウスの生殖細胞特異的な発現をする因子のスクリーニングで得られた染色体軸因子Iho1が、染色体軸で組み換えに関わっていることを明らかにした(Nature Cel1 Bio1 2016)。
1 0 0 0 OA 超短命アフリカメダカは神経精神疾患モデルとなり得るか?
平成25年度には、国内外の各地域において、報告者の対象とする時期と同時期の遺跡出土資料実見調査を行い、データの収集に努めた。特に重要な成果は、本研究の最大の目的であるサハリン、北東アジア(中国・吉林省)における資料実見調査を行った点である。サハリンにおいて、サハリン州立大学附属の博物館において、サハリンのアゴンキ5遺跡、オリンピヤ5遺跡から出土した細石刃石器群資料を見学した。細石刃核の形態のみならず, 掻器や彫器といった共伴するトゥールの形態も非常によく類似することが確認できた。後期細石刃石器群期には、北海道とサハリンにおいて均質な細石刃文化が広がっていたことが推測された。中国・吉林省では、北朝鮮との国境付近の遺跡で、長白山(白頭山)から産出する黒曜石を素材とし、北海道における細石刃石器群初頭の石器群と類似した資料が出土していると報告されていた。北海道への細石刃石器群の流入過程を考えるうえで、大陸においてすでに細石刃石器群の分化が起こっていたかどうかは、人類集団の適応戦略や移動・居住形態の観点から大変興味深いものである。これらの点を確認するために実見調査を行ったが、結果として、報告されていたような初期細石刃石器群は認められなかった。むしろ、後期細石刃石器群である広郷型や、忍路子型細石刃核、それらに特徴的に伴うトゥールが多く観察された。より重要な点は、北海道において初期細石刃石器群とほぼ同時期に存在する川西C型石刃石器群と類似する資料が確認されたことである。川西C型石刃石器群は、研究者によって本州以南から流入したとする説と、大陸から流入したとする説があるなど、その来歴が不明であった。両者とも大陸から同時期に北海道に流入したと考えた場合、同じ集団の所産であり、同一文化の異なる技術的側面を示すものか、または異なる技術をもった異なる集団が同時期に同じ地域に移住しある時期に共存していたのか、今後の議論の方向性に大きな影響を与える手がかりを得た。昨年度に行った石材調査や、今年度の調査成果をまとめた論文を執筆中である。目的としていた重要資料の調査をすべて行うことができ、成果の多い年度となった。
1 0 0 0 時政学の構築-“政治的資源としての時間”の解明-
当初の研究計画では最終年度となる平成29年度は、総括的研究を実施した。そのため共同研究の焦点は、”政治的資源としての時間”の位相の解明/時政学の構築に置かれている。研究推進の具体的方法としては、基礎的研究段階で各研究者が提示した研究構想に沿って課題を追究する個別研究と、その研究の進捗状況について報告・討議を行う研究会という二つの側面から実施された。まず平成29年8月24日(木)13:00-18:00 青山学院大学で開催された第5回研究会では、前半で研究アプローチについて検討したうえで、個別の研究状況を報告・討議を行い、時政学研究の成果公開の方法について協議をしている。当日のプログラムは以下の通り。1.前回までの研究会の振り返り&時政学研究のアプローチについての確認、2.個別研究(事例班)からのご報告:大庭先生/今井先生/八木先生(各自20分程度で個別の時政学研究についてご報告いただき、20分程度の議論)、3.時政学研究の成果についての検討、4.共著書刊行の検討、5.今後のスケジュールについて、6.その他。また平成30年1月28日(日)13:00―18:00に青山学院大学で開催された第6回研究会では、個別研究の報告を踏まえて、共著書企画案の共有・執筆者アンケートの共有、研究アプローチの類型化を行っている。当日のプログラムは以下の通り。1.個別研究からのご報告と討論(佐藤先生、伊藤先生 各20分報告+質疑応答)、2.共著書企画案のご説明、3.執筆者アンケ―トの共有、4.共著書構成および研究アプローチの検討、5.その他(今後のスケジュール・研究会開催など)。上記2回の研究会の結果、共同研究の成果を4つの類型に整理したうえで、ミネルヴァ書房からの共著書刊行を目指すことが合意された。
1 0 0 0 OA 中近世移行期における鉱山開発と地域社会の変容に関する研究
- 著者
- 池 享 柳原 敏昭 七海 雅人 渡辺 尚志 平川 新 蔵持 重裕 菅野 文夫 蔵持 重裕 小林 一岳 長谷川 博史 平川 新 渡辺 尚志 遠藤 ゆり子 長谷川 裕子 川戸 貴史 黒田 基樹 糟谷 幸裕 藤井 崇
- 出版者
- 一橋大学
- 雑誌
- 基盤研究(B)
- 巻号頁・発行日
- 2006
本研究は、これまでの研究で十分に明らかにされてこなかった、中近世移行期の鉱山開発が地域社会に与えた影響の解明を課題としている。そのため、大規模鉱山よりも地域社会との関わりが密接な、砂金・土金採取を基本とする岩手県東磐井郡域の鉱山をフィールドに設定した。研究の到達段階を踏まえ、採掘統括責任者の家文書の目録作成・翻刻や、地名等の歴史情報の聞き取り調査など、研究の基礎となる情報の収集・整理に重点が置かれた。その成果は、A4版560ページの印刷物としてまとめられている。
1 0 0 0 がん抑制因子PP2Aを標的とした新規抗がん戦略のための基盤的研究
がんの発生や悪性化は細胞内タンパク質の過剰なリン酸化により引き起こされるため、これまで分子標的抗がん剤の開発は、タンパク質リン酸化酵素キナーゼの異常な活性化を阻害することにのみ焦点が当てられてきた。しかしながら近年、細胞のがん化・がんの悪性化には、キナーゼ活性の上昇だけではなく脱リン酸化酵素であるホスファターゼの活性低下も極めて重要な役割を果たすことが分かってきた。そのため、このホスファターゼを活性化する抗がん戦略が新たな分子標的抗がん剤創薬において有効であると考えられる。細胞内の主要なセリン/スレオニンホスファターゼであるProtein Phosphatase 2A (PP2A)は重要ながん抑制因子として知られており、多くのがんにおいて細胞内PP2A阻害タンパク質の発現上昇によるPP2A活性の低下が観察されている。そこで本研究課題では、細胞内PP2A阻害タンパク質であるSETとPME-1によるPP2A阻害機構を解明し、これらを標的としてPP2A活性を回復させるPP2A活性化剤の抗がん効果の立証を目的とした。今年度はSETに関して、胃がんにおいてSETが、がんの発生や悪性化に重要な役割を果たしていることを明らかにし、またその分子機構を解明した。またPME-1に関して、我々は細胞内のPP2Aのメチル化レベルを正確に測定する方法を確立した。さらに、野生型および変異型PME-1のリコンビナントタンパク質を用いてPME-1の機能解析を行い、PP2AcとPME-1の相互作用と脱メチル化活性の関係を明らかにした。本研究で示した原理は、免疫沈降法を用いてPP2AcとBサブユニットの結合を評価する際にも重要であり、PP2A複合体の制御機構を解析する上で極めて重要な知見である。
1 0 0 0 胃がんにおけるPP2A阻害因子SETの機能解明
胃癌は、未だに世界のがんによる死亡者数の第3位であり、新たな治療戦略が必要とされている。SETは、炎症反応の増強やがんの悪性化に重要な役割を果たす多機能タンパク質であり、重要ながん抑制因子であるタンパク質脱リン酸化酵素PP2Aの活性を阻害することでがんの悪性化に寄与する。実際に多くのがんでPP2Aの不活性化が認められており、一部のがんではSETの発現上昇と悪性度との相関が報告されている。しかし、胃癌におけるSETの発現や機能については明らかになっていない。そこで胃癌におけるSETの機能を解明することで、SETが胃癌に対する新規治療標的となりうるか検討することを目的に研究を行った。今年度の研究成果として、ヒト胃癌細胞株におけるSETの発現抑制は転写因子E2F1と、そのターゲット因子である幹細胞マーカーNANOGの発現を低下させた。このことから、SETはPP2A阻害を介してE2F1とNANOGの発現上昇を引き起こし胃癌細胞の幹細胞性を亢進させていると考えられる。また、SET標的薬であるOP449はE2F1の発現を減少させて抗がん効果を示したことから、胃癌に対する新規治療標的としてSETの有用性が期待される。また、SET標的薬 OP449とキナーゼ阻害薬であるdasatinibの併用効果を胃癌細胞株で検討したところ、相加効果が認められた。さらに、HER2陽性の胃癌患者に適応されるHER2抗体trastuzumabに対して抵抗性を示す胃癌細胞株MKN7にも、OP449は抗がん効果を示した。これらの結果は、既存のキナーゼ阻害薬とホスファターゼ活性化薬の併用効果、薬剤耐性がんに対する抗がん効果を示すものであり、今後 SET 標的薬を初めとしたホスファターゼ活性化薬の臨床応用の可能性を強く後押しするものである。本研究の成果から、SETを標的とした抗がん戦略の新たな可能性が示された。
1 0 0 0 トリチウムによるマウス個体での遺伝子突然変異の誘発
トリチウムの遺伝的影響の個体レベルの研究, 特に, 哺乳動物を用いた突然変異の定量的研究は, 従来の方法では不可能に近い. しかし, in vivo体細胞突然変異検出法PTーHTF_1法を用いることにより, 少数のマウスで突然変異の検出が可能であることがわかった. 本研究では, トリチウム水によるマウス個体での遺伝子突然変異誘発の量効果を求め, ヒトへの遺伝リスクの推定を試みた.1.突然変異の検出: 大阪大学医学部無菌動物室にてPTマウスとHTマウスを交配し, 新幹線にて広島大学原医研へ移送し, トリチウム水処置(妊娠10.5日目)とF1マウスの飼育を行った. 生後4週齢で屠殺し,F1マウス(a/a,b/+,c^<ch>/+,p/+,d/+,ln/+,pa/+,pe/+)で毛色変異を指標にし, 体細胞突然変異を検出した.2.トリチウム水による遺伝子突然変異の量効果: トリチウム水4.4MBq/g2.2MBq/g,0,7MBq/gを腹腟内注射した場合の毛色変異頻度は, 22/85(0.26), 12/92(0.13), 7/90(0.08)であり, トリチウム水の投与量に比例し, その頻度は直線的に上昇していることがわかった.3.トリチウム水投与によるマウス胎児のトリチウム吸収量の時間的変化:トリチウム水2.2MBq/gを同一マウスの腹腟内に妊娠10.5日目に注射し, 経時的に胎児臓器中のトリチウム比活性を測定した. 胎児臓器内トリチウム比活性は, 時間とともに指数亟数的に減少し, 突然変異を検出可能な4日間(10.5ー14.5日)の吸収線量は約30radであることがわかった.4.RBE値の推定: 現在までに得られている成果よりRBE値を求めた. 対照放射線として, X線110rad緩照射(0.5rad/min)での結果を用いた. あくまでも30radまで直線関係が成立すると仮定した場合の値であるが,RBE値は, 2.5となった.
[尿中ドーパミンの由来]尿中に放出される遊離型ドーパミンは腎の近位尿細管で生成されたものであり、血中由来でない。従って尿中遊離型ドーパミン濃度の測定でもって腎機能、特に近位腎細管機能の評価が可能である。一方、尿中抱合型ドーパミンは血中抱合型ドーパミンが濾過されて尿中に排泄されるものである事から、糸球体濾過機能を示すと考えられる。従って、抱合型ドーパミンはグレアチニン並びに尿素窒素と類似して、腎濾過機能依存性に尿中に排泄される。[尿中ドーパミングの測定と腎機能評価]正常腎機能者並びに慢性腎機能低下患者の血清クレアチニン濃度と尿中遊離型ドーパミン濃度を比較すると、両者間に有意の負相関があり、血清クレアチニン濃度の上昇、即ち腎機能の低下と共に尿中遊離型ドーパミン濃度は低下する。他の腎機能検査法と比較すると、尿中遊離型ドーパミン濃度は、近位尿細管機能の指標である尿中α_1マイクログロブリンやβ_2マイクログロブリン濃度と有意な負相関を、尿中クレアチニン、尿素窒素、カリウム並びに無機リン濃度と有意な正相関を示した。これらの成績より、尿中遊離型ドーパミン濃度測定でもって腎機能評価が可能である。今後はクレアチニン・クリアランスとの関係並びに症例数を増やして遊離型ドーパミン濃度のカットオフ値を求めて、腎機能検査法としての実用化を進める予定である。[抱合型ドーパミン濃度と腎機能]血中抱合型ドーパミン濃度は血清クレアチニン濃度と類似して腎機能低下と共に上昇し、腎臓人工透析又は腎移植を行うと血中濃度は低下する。又、腎機能低下状態では尿中に排泄される抱合型ドーパミン濃度は低下する。従って、血中並びに尿中の抱中型ドーパミン濃度測定でもって腎機能評価は可能である。今後、各種腎機能低下患者に於いて検討する予定である。
(1)旧東独諸都市(ライプチヒ、ハレ、ドレスデン)、及び旧西独のかつての重厚長大産業都市(ザールランド州の都市)、旧港湾部の衰退したイタリア・トリエステでの現地調査、(2)東欧諸国の都市計画専攻の研究者との交流、(3)文献調査によるEUの都市・環境政策、英国の衰退都市の状況把握--を通して「都市規模の縮小政策」の現状を明らかにし、コンパクトシティ論や米国の成長管理政策などほかの都市形態を論じる都市論との違いを解明した(「「都市規模の創造的縮小」政策--その意味と都市論における位置」地域開発497号)。「都市規模の縮小」を都市論として理論研究する一方、政策応用の研究を遂行し、地域商業、地域金融のあり方を「都市規模の縮小」政策の視座から読み解くことを試みた。また、「都市規模の縮小」の考え方を、地方都市中心市街地活性化に活用することについても検討した(『中心市街地活性化3法改正とまちづくり』学芸出版社2006年)。欧州都市の中心市街地は、高密度・用途混在型の特徴を示し、「都市規模の縮小」を考えるヒントが潜んでいる。フランス、ドイツ、スペインなどではどのような市街地形成ルールが機能しているかの研究も行った(「集団規定に求められる2つの転換--欧州都市計画制度との比較から」都市問題第97巻8号)。EUの視点から縮小都市を考えるために、EUの都市・環境政策の基点となった「都市環境緑書」を精読し、その政策的意義、成果を明らかにする作業にも傾注した(「持続可能な都市社会の本質」公共研究2巻4号)。都市の持続可能性を多角的に考える契機となったのが「緑害」であった。社会科学と計画論の学際的な視点からの研究となり、「縮小都市」の研究としては、わが国において最も先端的な取り組みの1つとなった。縮小都市政策はドイツで最も先鋭的に展開されているが、郊外団地などの縮小・減築を住民がどのように受け止めているかなどの調査研究が課題として残った。
1 0 0 0 OA 子音を含む音声を生成する声道模型と音響教育への応用
音声の生成機構等を直感的に分かりやすく理解するため、子音と母音に関する模型を中心に教材・教育プログラムを開発した。子音は、鼻音・接近音・はじき音・破裂音・摩擦音を対象に模型の開発・評価を行った。母音は、日本語(音源も工夫し国内科学館にて企画展示)、エストニア語(海外博物館にて常設展示)に引き続き、ニーズの高い英語も対象とした。複数の子音を出すことが可能な屈曲式一体型模型については、毎年、改良を重ねた。見た目がより人間の解剖図に近いタイプでは、母音の声道形状を抽象化して静的モデルを開発し高評価を得た。千葉・梶山の測定に基づく屈曲式模型も製作。スライド式声道模型の普及のため、さらなる改良も重ねた。
1 0 0 0 OA 魚類の特性を活用した新しいiPS細胞作製技術の開発
魚類でiPS細胞を開発できれば、凍結細胞での養殖優良系統の保存技術の開発が期待できる。本研究では、魚類iPS細胞の開発に向けて基盤技術の開発をめざした。Oct4プロモーターでGFPを発現するメダカとゼブラフィシュのトランスジェニックフィシュ系統を作製し、iPS化をGFPの緑色蛍光でモニターできる培養系を開発した。胚細胞にMini-CircleDNAを導入することにより、iPS細胞を開発できる可能性、再生ヒレに出現する多能性細胞を利用することに、効率的に体細胞をiPS細化できる可能性が示唆された。
光線力学療法とは、生体に無害な特定波長の光を光感受性物質に照射し、惹起した光化学反応で細胞を傷害する方法で、低侵襲性で安全性が高い。近年報告されたフタロシアニン系化合物IRDye700DXは、生体透過性が高い690 nmの近赤外光線(NIR)で励起される極めて有望な光感受性物質であるが、正常細胞にも光毒性が及ぶという問題は残されている。我々は、腫瘍関連抗原CEAに特異的なヒトモノクローナル抗体C2-45をIRDye700DXで標識した複合体(45IR)を作製し、胃癌や大腸がんなどのCEA産生癌細胞を殺傷する光免疫療法(PIT)の開発を試みた。これまでCEA産生癌細胞に対するインビトロでの増殖抑制効果は確認できているため、今回はインビボでの抗腫瘍効果を検討した。ルシフェラーゼ遺伝子を恒常発現するCEA産生癌細胞を背側両体側に皮下移植したヌードマウスに対して45IRを腹腔内投与し、その24時間後、インビボ・イメージング装置IVISによる蛍光観察によって45IRの腫瘍への集積を調べた。次いで、右体側の腫瘍に対してNIRを照射することでPITを実施した。その結果、45IR投与群では、光照射終了直後においても、非照射の左側腫瘍と比較して顕著な細胞死が認められた。また、腫瘍径の計測からも、45IR投与マウスの被光照射腫瘍にのみ有意な効果が認められた。以上より、45IRを用いたPITはCEA産生癌細胞に対して極めて選択的かつ強力な抗腫瘍効果を示すことが判明した。この方法が実用化できれば、腕バンドやコタツ型のNIR照射装置を開発し、手術や化学療法あるいは放射線療法で根治できなかった患者さんの癌細胞、とくに血中やリンパ管に流出して転移の原因となる癌細胞に対して、仕事中や就寝中の治療で根治できることが期待される。
1 0 0 0 OA キリスト教信者コミュニティーからみた近代中国沿海諸地域の横断的研究
本研究では、近代中国におけるキリスト教の展開という視点から横断的地域史研究を行った。時期としては19世紀中葉から20世紀初頭ごろまでを対象とし、中国沿海部の4地区―①北京・天津地区、②江南デルタ地区、③福建から広東にいたる南部沿海地区、④広州・香港の珠江デルタ―を選定した。アメリカや香港などからも研究者を招いてシンポジウムを開催して意見を交換し、キリスト教の視点が地域史研究にきわめて有効であることをあらためて確認することができた。
本研究目的は,従来のニトロイミダゾール型低酸素細胞放射線増感剤にp53を"一過的かつ可逆的"に阻害する機能を付加することにより低酸素腫瘍細胞の放射線感受性を高めつつ,腫瘍組織周辺に存在する正常細胞の細胞死(副作用)を低減するバイファンクショナル低酸素細胞放射線増感剤の開発である.本年度は,TX-2004,TX-2071及びTX-2072を用いて,野生型p53を組み込んだH1299/wtp53細胞と変異型p53を組み込んだH1299/mp53細胞に対する温熱死の防護効果を調べた.コントロール化合物としてpifithrin-αおよびpifithrin-βを用いた.その結果,H1299/wtp53細胞において,TX-2004はpifithrin-αおよびpifithrin-βと同等のp53依存的細胞死の防護が見られた.しかしながら,H1299/mp53細胞においても細胞死が見られたことから,p53特異的な作用機構であるとは決定できなかった.次に,更なる構造活性相関としてTX-2004のメチレンリンカーの長さを変化させたTX-2088(メチレン鎖=3)及びTX-2112(メチレン鎖=4)を合成し,同様にp53依存的細胞死の防護を調べた.その結果,H1299/wtp53細胞の温熱処理による細胞死に対して,TX-2088はTX-2004よりも高い防護効果を示した.よって,標的部位は不明であるが,イミノチアゾール骨格と2-ニトロイミダゾール骨格の間の距離にはある程度の自由度があり,メチレン鎖が3つのTX-2088の方がより空間的相互作用が有利に働くと考えられる.これらの結果は本研究にて初めて得られたものであり,本研究目的である「p53の阻害を介して正常細胞へのダメージを軽減する低酸素細胞放射線増感剤の開発」に対して極めて重要な知見であることが示唆された.
本研究は,ドラッグをデンドリマーの手法を用いて球の表面に一定方向で固定したナノアセンブリー分子を設計・合成し,そのドラッグが本来持つ生物活性がどのように変化するか,キラリティーを超えるドラッグを作り出すことができるか,の2点を明らかにすることを目的とする.この目的を達成するためのリード化合物としてブレフェルジンA,スワインソニン,免疫抑制剤FTY720を選択した.本年度(最終年度)は,前年度までに分子設計・合成した種々のナノアセンブリー分子の鶏胚漿尿膜(CAM)法による血管新生阻害活性について評価した.免疫抑制剤FTY720は,冬虫夏草から単離された免疫抑制作用を示すISP-1(myriocin)の化学修飾によって不斉炭素を除去した,つまりキラリティーをなくした合成化合物であり本研究の目標に適したリード化合物である.FTY720のアルキル側鎖をアセチレンに置換したTX-2148(モノイン),TX-2152(ジイン),TX-2256(トリイン)の血管新生阻害活性はそれぞれ42%,90%,60%(10μg/CAM)であり,TX-2152はFTY720(77%)と同等以上の阻害活性を示した.この結果より,FTY720のオクチル基に対するバイオアイソスターとして疎水性及び分子サイズの大きく異なるジイン(もしくはトリイン)構造が示された.その理由として,剛直なポリイン構造によって分子の自由度が制限されるとともに,標的分子との相互作用の際の方向性が規定されたためではないかと考えられる.以上より,一定方向で固定したナノアセンブリー分子の生物活性がプラスに変化する事例を見出すことに成功したといえる.