1 0 0 0 D-セリン脳内代謝の調節による統合失調症の新規治療薬開発への応用
本研究は、脳内在性D-セリンの代謝調節に着目し、統合失調症のなかでもとくにドーパミン受容体阻害作用をもった定型および非定型抗精神病薬によっても十分な治療効果が得られないいわゆる難治症例に対する新たな治療戦略を提供することを目指している。シナプス間隙における内在性D-セリン濃度の制御およびD-セリンの生合成・代謝にかかわる細胞分子機構を明らかにすることによって、統合失調症の新規治療薬をスクリーニングするための標的分子候補の同定を行なった。本研究期間において、主としてD-セリンの細胞外濃度制御因子D-serine modulator-1(dsm-1)の機能解析およびグリア細胞選択的細胞毒をもちいたin vivoにおけるラット大脳新皮質細胞外D-セリン濃度調節の解析を詳細におこない、グリア細胞におけるD-セリンの調節機構をあきらかにした。さらにD-セリンの代謝にかかわるグリア系各細胞の特性を検討している。また、統合失調症症例におけるdsm-1遺伝子の一塩基多型(SNPs)について検討した。統合失調症の感受性遺伝子解析のみならず治療反応性予測への応用を試みている。欧米において統合失調症に対する治療薬候補としてNMDA受容体アロステリック部位アゴニストD-セリンの他、グリシン、部分アゴニストであるD-サイクロセリンの小規模臨床試験がおこなわれ、従来の抗精神病薬に抵抗性症状に対する効果が多施設からなされている。ただしアゴニストの脳内移行性の問題ゆえに臨床的には経口投与量の評価等がまだ定まっておらず、長期大量投与による生体への影響を危惧する考えがもたれるが、興味深いことに今回我々はD-サイクロセリン投与後に中枢性に細胞外D-セリン濃度が選択的に上昇することを見いだした。さらに、このような統合失調症新規治療薬開発の現状や統合失調症の分子神経薬理学的病因論に関して総説および著書を発表した。
1 0 0 0 軸索伸長阻害因子RGMaを標的とした多発性硬化症の治療戦略
中枢神経軸索は一度損傷すると再生しないが、その原因の一つとして中枢神経軸索の再生を阻害する因子repulsive guidance molecule(RGMa)が報告されている。RGMaは、中枢神経傷害時にニューロン、オリゴデンドロサイトのみならず、免疫細胞の一種であるミクログリア/マクロファージにおいても発現上昇する。この観測結果から、先行研究課題でRGMaの免疫系における役割を検討し、以下の結果を得た。1、抗原提示細胞(樹状細胞)の活性化にともないRGMaの発現上昇を認めた。2、CD4陽性T細胞ならびにマクロファージにRGMaが結合することをフローサイトメトリーにて確認した。3、RGMaはCD4陽性T細胞ならびにマクロファージにおいて、細胞内シグナル分子であるRap1の活性化を誘導した。4、Rap1が媒介する細胞機能として、細胞接着性の向上が報告されているが、CD4陽性T細胞ならびにマクロファージを含む脾臓細胞にRGMaを作用させたところ、細胞接着性の向上を認めた。5、過剰な免疫反応により誘導される実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)におけるRGMaの役割を、RGMaの作用を抑制する抗RGMa抗体投与により解析したところ、抗RGMa抗体が治療効果を示すことを観察した。本研究課題ではさらに詳細な解析を行い、RGMaの作用をブロックすることで、CD4陽性T細胞の免疫反応性ならびに脊髄における炎症反応が抑制され、EAE病態が抑えられることを観察した。以上の結果は、RGMaが生体内での免疫反応の活性化に関与することを示唆し、RGMaが過剰な免疫反応を原因とする多発性硬化症などの中枢神経での自己免疫疾患の治療標的となりうることを示唆する。
1 0 0 0 細胞寿命を決定する分子基盤に関する研究
- 著者
- 的崎 尚 PARK Jung-ha PARK Jung-Ha
- 出版者
- 神戸大学
- 雑誌
- 特別研究員奨励費
- 巻号頁・発行日
- 2012
ヒトにおいては皮膚ケラチフサイトで約1ヶ月、赤血球で約3ケ月、骨細胞で約10年、脳神経細胞で数10年の寿命があると言われているが、最終分化後の個々の細胞の寿命がどのようにして決定されるかについては明らかとなっていない。本研究では、細胞寿命を決定する分子基盤の解明を目指し、特に、生体内でのターンオーバーが早く、この解析の糸口となり得ると考えられるマウス腸上皮細胞を研究対象として解析を進めている。平成24年度までの解析では・マウス回腸の腸上皮細胞はクリプトと呼ばれる領域で分裂した後に腸絨毛の先端まで移動し、分裂後約3-4日で消失していくことを確認すると同時に、これらの過程は腸内細菌によって制御される可能性を見出していた。そこで平成25年度は無菌マウスに腸内細菌を経口投与し、腸内細菌が腸上皮細胞のターンオーバーに与える影響について観察を行った。その結果、腸内細菌を投与したマウスでは無菌マウスと比べて腸上皮細胞の分裂数が増え、移動が速くなることが確認できた。また腸上皮細胞の三次元培養(オルガノイド培養)を行い、腸内細菌の構成成分や代謝物が腸上皮細胞にどのような影響を与えるかについて解析を行ったところ、腸内細菌の代謝物が腸上皮細胞の分裂に寄与している可能性を見出した。現在、どのような分子メカニズムで腸内細菌の代謝物が腸上皮細胞の分裂を制御しているのかについても解析を進めるとともに、マウスに腸内細菌の代謝物を与えた場合に腸上皮細胞のターンオーバーにどのような影響が出るかについても解析を進めている。
1 0 0 0 OA 紀伊半島のALS・パーキンソンの原因と発症機構の分子生物学的研究
- 著者
- 葛原 茂樹 小久保 康昌 佐々木 良元 桑野 良三 伊藤 伸朗 冨山 弘幸 服部 信孝 辻 省次 原 賢寿 村山 繁雄 齊藤 裕子 長谷川 成人 岩坪 威 森本 悟 赤塚 尚美
- 出版者
- 国立精神・神経センター
- 雑誌
- 基盤研究(B)
- 巻号頁・発行日
- 2007
紀伊半島の一部集落に多発する神経風土病の筋萎縮性側索硬化症・パーキンソン認知症複合(ALS/PDC)類似疾患で知られているほぼ全ての原因遺伝子を調べ、異常変異は認められなかった。病態と発症に関して、脳のアルツハイマー神経原線維変化の分布様式はALSとPDCでほぼ同じであった。脳と脊髄にはTDP-43の蓄積が認められ、生化学的にはタウ/TDP-43異常蓄積症と考えられた。尿中の酸化ストレスマーカーが有意に上昇しており、神経変性に参加ストレスの関与が推定された。タウとTDP-43の蓄積を起こして神経変性が進行する仕組みと、遺伝子の関与の解明が今後の課題である。
1 0 0 0 西洋史の諸相における文化的ボーダーランドとマージナリティ
本研究は、「文化的ポーダーランド」と「マージナリティ」という概念を設定し、集団における周辺部に焦点をあて、そこに存在する人・モノ・ことのあり様に、対抗・抗争する諸社会の間にあって融和し共生しようとする要因を見出そうとするものである。「文化的ボーダーランド」は、国家や民族という文化的背景を異にする集団問に存在する中間的空間で、それら複数の集団の周辺部をも含むものである。そこでは、対立的要因をはらみながらも、様々なレベルでお互いに共鳴し和解しあう要因のネットワークが張り巡らされている。一方の「マージナリティ」は、そうした空間で、越境をしたり、もとの集団に戻ったりするハイブリッドな存在のあり様を示している。本研究では、これら中間領域の中間的存在が、歴史の中の媒介項として、歴史の連続性を生み、またダイナミズムを与えてきたのではないか。中間の存在を注視することで、一元的ではない複層的で多様な人間世界の歴史的なメカニズムを理解できるのではないかという問題意識から、世界史を全体として見通すようなフレームワークを模索した。また、このフレームワークに基づいて、参加者を「西洋古代・中世班」、「ヨーロッパ近代・現代班」、「アメリカ史班」の3つの班に編成したが、それぞれの時代や地域の「文化的ボーダーランド」空間で、特に「マージナリティ」に留意しながら、結びあう諸関係、結び合わせる媒体や媒介項の存在を具体化しようとした。これらの研究を、研究者個人の研究に依存するのではなく、班ごとに随時連絡をとりあい、また全体の研究会に持ち寄ることで、研究構成員の共通認識を作り上げた。そして、これに基づき、総合的観点から、世界史における「文化的ボーダーランド」と「マージナリティ」概念の有用性を再確認した。これらの概念と本研究のフレームワークをさらに洗練することで、従来の一元的な世界史の描き方ではない、エリートから一般の人びとまで、諸段階の様々な集団を射程に入れた研究が可能で、複層的で多様な人間世界を解明しうるのではないか。また、集団における周辺の役割やアイデンティティと構造の関係といった世界史の課題にも応えうるのではないかという展望を持つに至った。
1 0 0 0 OA 放射性物質に汚染された飼料を摂取した牛の体内での放射性物質の挙動
2011年3月に発生した福島第1原子力発電所の爆発事故によって,多量の放射性核種が大気中に放出され,福島県東部および中央部の広範な地域に放射性物質による環境汚染をもたらした.放射性セシウムによる哺乳類の内部被ばくを考える上で,放射性セシウムの①体内組織中での分布,②体内での代謝過程(生物学的半減期)に関する基礎データに基づいて,体内動態を予測することが重要な課題になっている.本研究では,ウシ(黒毛和種)の体内組織中での放射性セシウム分布および放射性セシウム濃度の動的変化を測定し,測定結果にコンパートメントモデルを適用することにより,筋肉をリザーバーとするセシウムの代謝モデルを提案した
1 0 0 0 OA プロテインホスファターゼPP2Aによる骨形成と間葉系細胞分化機構の解明
PP2トランスジェニックマウス(PP2A-Tg)およびPP2A発現を抑制した間葉系前駆細胞を用いて骨形成と脂肪細胞分化におけるPP2Aの役割について検討した。PP2A-Tgマウスは野生型に比べて、体重、骨量および骨髄内脂肪量の増加が認められた。PP2Aを抑制した骨芽細胞と共培養した未分化間葉系細胞では脂肪細胞への分化が促進された。また、PP2Aを抑制した骨芽細胞の培養上清は破骨細胞分化を抑制した。PP2Aは、骨関連因子の発現を介して骨形成を調節する重要な因子であることが分かった。さらに、骨芽細胞のPP2A 発現は脂肪細胞や破骨細胞の分化に関与すると考えられる。
1 0 0 0 世代間利害調整の政治学
本研究は、日本及び国際比較において、世代間の利害対立をいかに調整できるかという問題を政治学的にアプローチしてきた。その中でも年金制度をめぐる世代間対立をどのように解消できるかを探るべく、多角的に今日の日本の年金制度が直面している問題を探ってきた。特に本年度は、平成12年度から平成16年まで5年間の研究期間の集大成に当たる年であり、かつ本年度(平成16年度)には参議院選挙の前後に全国世論調査を実施したうえで、本年度の後半は5年間の成果をまとめるべく、『年金改革の政治経済学』を執筆し、年度内の刊行が可能になった。まず、年金改革問題が平成16年7月の参議院議員選挙の争点になっていたため、総選挙の前後にパネル調査として全国世論調査を実施した(選挙前の調査費用は本研究班が負担し、早稲田大学21世紀COE「開かれた政治経済制度の構築」が選挙後の調査実施に協力をした)。この全国世論調査の回答者は、平成16年11月の衆議院議員総選挙の前後に実施した全国世論調査の回答者と同一であり、パネル調査として実施した。本年度に、各自がそれぞれ本研究テーマに関連して研究成果の発表を、研究会等で行っているが、刊行されたものは、飯尾潤と田中愛治(共著)の論文がある(研究発表の欄、参照)。本年度は過去5年間の研究成果のまとめをする年であったので、本年度の後半は研究成果の公表のために、各メンバーが分担して報告書となる著作をまとめた。その成果は、北岡伸一・田中愛治編『年金改革の政治経済学』東洋経済新報社より、本年度末に刊行される予定である(平成17年3月31日刊行予定)。その中で、加藤は年金制度を支える財源としての消費税の導入の時期によって、各国の財政状況が規定されていることを示し、田辺は財政投融資の年金制度の財源としての意味を分析し、田中は国民が年金制度改革をどのように見ていたのかを分析し、飯尾は政治的指導者(衆議院議員)がどのように年金問題を見ているのかを分析した。
1 0 0 0 OA 反戦平和言説とジェンダー
本研究では、1950年代から現代までを分析対象として、反戦平和言説とジェンダー、階級の関わりについて分析を試みた。日本のような政治的イデオロギーを厭う社会では、労働者階級の女性や子どもによる反戦平和の訴えが党派性のない純粋な声と見なされ、メディアの注目を集めることがある。それが政治的な効果を持ち、平和運動を活発化すること場合も多いのだが、そこには問題も潜んでいるのではないか。本研究は女性による反戦平和言説の称揚が既存のジェンダー観に基づくものであり、特に女性らしさを温存させてしまうこと、政治色の排除を正当化してしまうことから、結果的に保守的な社会の温存に寄与する側面があるという結論に至った。
1 0 0 0 OA 胆汁酸シグナルによる骨格筋機能向上の分子機構解析
本研究では、胆汁酸が骨格筋機能に及ぼす影響を分子レベルで解析した。その結果、骨格筋に発現する胆汁酸受容体TGR5は骨格筋の肥大化や筋細胞分化を亢進することを明らかにした。TGR5を欠損するマウスにおいては、骨格筋の萎縮が確認された。したがって、骨格筋TGR5は加齢に伴う筋萎縮(サルコペニア)等の予防に向けた有力なターゲットになると考えられる。我々はすでにTGR5活性化能を持つ食品成分として、柑橘成分であるノミリンやオバクノンなど複数見出しており、TGR5との結合様式の解明に成功している。こういった機能性食品成分を活用することで、活力のある高齢社会の実現が期待される。
ロシア連邦小児放射線防護研究センター(センターと略す)が実施しているチェルノブイリ原発事故による汚染地域住民とその子ども(約97000人)の健康診断、治療データおよび野村によるマウス継世代影響研究試料を、臨床、病理学的、分子遺伝学的に調査し、放射線被ばくと未来世代における健康との相関を調査・研究した。1. 放射線被ばくの次世代に及ぼす健康影響調査:被ばく住民およびその子孫におけるがん、先天異常、その他の疾病ついて、センター研究者の協力を得て調査を開始し(野村、連携研究者;振律、吉田、研究協力者;センター・Baleva, Sipyagina, Karakhan, Potrohova, Saakyan)、被ばく住民の子供には小児特有のがんの上昇が初めて見られた。マウス実験においても、原子炉放射線により、マイクロサテライト突然変異が誘発され、5GyのX線を♂マウスに1回照射したことにより、次世代以降にがん、発生異常を好発した2系統の34~54代目マウスを調べたところ、マイクロサテライト突然変異がほぼ全例に蓄積していることを発見した(非照射マウスでは2%以下)(野村、梁、足立)。国際学会発表、国際誌共同発表を行った。また、10月にモスクワ、3月に大阪において共同研究集会を行った。2. 分子レベルでの継世代影響調査:被ばく住民の家族から末梢血を採取をセンター研究協力者が開始した。次世代シークエンサーIon Torrentのシステムに対応した試薬を用いてシークエンスライブラリーを作製し、Ion PGMにてシークエンスを行えば、変異を特定するために十分なデータ量が得られる見込みであることがわかった(笠井、梁、足立、野村)。また、マイクロサテライト変異、遺伝子発現変化とがん遺伝子変異の検出についても、当研究所において解析する。実施内容についてはすでに当研究所の倫理委員会の承認済である。
1 0 0 0 OA 新しい多能性幹細胞(Muse細胞)を用いた脳梗塞の再生治療の戦略的研究
骨髄間質細胞とnon-Muse細胞を移植した各群の運動機能の回復は移植後21日目に明らかとなったが、その後安定期に達した。Muse細胞を移植したクループでは、機能的な回復は移植28日後には観察されなかったが、35日後に明らかとなった。組織学的評価では、唯一Muse細胞は梗塞脳に生着し、神経細胞に分化した。本研究では、Muse細胞が虚血性脳卒中患者における末梢血中に骨髄から動員されるという仮説を証明することを目的とした。虚血性脳卒中患者29人について定量的解析をした結果、Muse細胞の数は発症後24時間以内に増加し、喫煙とアルコール摂取量がMuse細胞の増加に影響を与えることが明らかとなった。
- 著者
- 池上 高志
- 出版者
- 東京大学
- 雑誌
- 新学術領域研究(研究領域提案型)
- 巻号頁・発行日
- 2017-04-01
1 0 0 0 OA アレルゲン性を指標とした食情報のデータベース化と食教育への活用に関する基盤研究
魚類の主要なアレルゲンであるパルブアルブミン(PA)に着目して、約130魚種のPA 含有量を調べたところ、魚種によって含有量が大きく異なり、検出限界以下の魚種もあった。また調理・加工によってもアレルゲン性が低減されることが明らかとなった。得られた情報を属性に基づいて整理し、データベース化を行った。また、構築したデータベースを活用するのに先立ち、教育、行政、医療現場等における食物アレルギーの対応状況について現状把握を行った。今後、食物アレルギーの治療に活用するとともに、保健、栄養指導などにおいて、予防にも役立てたい。
1 0 0 0 OA マンガ表現との関係から見たシュルレアリスムの視覚文化論的意義に関する研究
近現代美術史のなかにおけるシュルレアリスムの位置づけは曖昧で周縁的なものだが、近代的な視覚文化、特にポスターや絵本、マンガといった静止イメージを用いる視覚メディアの歴史全体のなかで見たとき、きわめて中心的なものとなる。これらの視覚メディアは、イメージを一つの瞬間の表象と考える限り矛盾としか思えない構造を差し出すことで、見るものに時間や物語を作り出させようとするものであるが、シュルレアリスム美術が作り出したイメージの多くもこの様態を共有し、さらには先鋭化しているのであり、その点においてモダニズム美術に対する一つの挑戦となるのである。
1 0 0 0 半金属におけるデビルズ・ステアケース
現在までに知られている磁性体の中でもっとも複雑な相図を示すことで良く知られているのはCeSbである。磁場-温度平面での階段状の複雑な相図はデビルズ・ステアケース(悪魔の階段)と呼ばれている。CeSbに限らず一般のCeX(X=P,As,Bi,Sb)で程度の差はあれ、複雑な磁気相図が見られることは、この現象の背後に一般的なメカニズムが存在することを示唆している。CeXがその他のセリウム化合物とことなる特徴は、この系におけるキャリアーの数が大変少ないことで、CeXは小数キャリアー系と呼ばれている。CeXのキャリアーはΓ点のホールとX点の電子からなり立っている。このような、半金属ではそれぞれのキャリアーに対する近藤結合に加えて、電子からホールへ遷移する際にf電子とのスピン交換を伴うプロセスが可能になる。この非対角的交換相互作用にともなう運動量変化は反強磁性波数ベクトルに対応するから、この非対角相互作用は反強磁性的に働くことになる。対角(バンド内),非対角(バンド間)交換相互作用にもとづく二種類のRKKY相互作用の間のフラストレーションがCeXで見られるデビルズ・ステアケースを理解する鍵と考えられる。当研究課題での研究によりこの考えが正しいことが、簡単な一次元モデルを用いて検証された。このRKKY相互作用は、局在スピンによって誘起される磁気的フリーデル振動がその起源である。その詳細を調べるため、近藤格子モデルに対する密度行列繰り込み群のプログラムを開発し、常磁性における電荷およびスピンのフリーデル振動を観測することが出来た。。その周期から、近藤格子の常磁性相では、フェルミ波数が伝導電子の密度に局在スピンの数を加えたもので決まっている、すなわちフェルミ面が大きいことが明らかになった。
1 0 0 0 OA 3Dプリンターなどを活用したデジタル・ファブリケーション教材の開発
■「指針」の提示:3Dプリンター,IoT,AIなど,科学や技術が急速に発展する現代の状況を踏まえて,原点(手づくり)から先端(AIなど)まで,ものづくり全体の根底に人間の「責任」を位置づけた。■「規範」の提示:アイヌの人々の伝統的なものづくりを「規範」とした。ものをつくる際の基本的な考え方(人間は自然の一部であり,自然に支えられてこそ生きることができる)を学ぶことができる。■「創造モデル」の提示:ものづくりの全体で活用できる四つのポイントを提示した。第一は「基本形から発展形へ」。第二は「発想から形へ,そして形から発想へ」(双方向共存)。第三は「価値観の形成」。第四はものづくりの「責任」。
2016年熊本地震により阿蘇のカルデラ内では地盤が帯状に陥没するグラーベン(帯状の陥没)現象が発生し、家屋、ライフラインなどが甚大な被害を受けた。このメカニズムを知り復旧・対策方法を明らかにするため平成29年度から3年間の計画で研究を始めた。平成29年度は、まず、現地踏査や住民からのヒアリングなどを行って被災状況の把握を行った。その結果、広い範囲で大規模に陥没が発生していること、その範囲はカルデラ内に約9000年前の頃に形成されていた湖の範囲にかなり一致することが分かった。次に広域な地盤変状発生状況を調べるため、熊本地震前後の複数の陸域観測衛星画像(合成開口レーダー画像)を使って干渉SAR画像から地盤変動量(東西・南北・垂直方向の3成分)を求め、それを基に検討を行った結果、陥没被害が甚大だった狩尾、内牧、小里、的石などの地区では数100mから2㎞程度の区域内で最大2~3mもの変位が発生したことが明らかになった。この局所的な変位によって水平方向の引張り力が作用し、帯状の陥没が発生したのではないかと考えられた。次に、既往の地盤調査結果を収集整理し、また、表層地盤状況を連続的に調べるため表面波探査を行った。その結果、陥没区間のS波速度は遅く、水平方向の引張り力で表層が緩んだことが明らかになった。一方、深い地盤構造を調べるために微動アレイ観測を行ったところ、陥没区間では数十mの深さまでS波速度が遅い軟弱層が堆積していると推測された。そこで、より詳細に調べるために4カ所でボーリングを行った結果、陥没区間の直下では17m~50mの深さに湖成層と推定される軟弱粘性土層が堆積していることが判明した。また、湖成層下面はお椀状に傾いていた。したがって、この湖成層が地震動によって急速に軟化してお椀の内側に向かってせん断変形し、その縁の付近で引張り力が働いて陥没が発生した可能性が浮上してきた。
1 0 0 0 セレン代謝のモデル反応としての生体関連チオール類との反応の解析
セレンは栄養学的に必須元素であることが認められていると同時に, 微量でも生体に有害な作用を及ぼす元素で, その必須量と有害量との差が小さい点で特異な元素である. その生体への取りこみ, 代謝に関してはまだ不明な点が多くその解明が待たれているが, 現在までにその代謝の有意義なモデル反応が知られていないためにその研究がおくれていた. 我々はセレンが生体内に入ってから代謝される過程で重要な反応と考えられている生体関連チオール類とのセレノトリスルフィドの生成及び分解反応を適当なモデル反応を用いて追究すること, 及びセレンの簡易な微量定量法を確立することがまず必要と考え, 数種のチオール類とセレン(IV)との反応を検討した. その結果ペニシラミンとの反応で生成するセレノトリスルフィドが極めて安定であることを見出し, それを単離し, 高速液体クロマトグラフィー, 各種分光学的方法によるキャラクタリゼーションを行い, かつグルタチオン, システインなどとのセレノトリスフィド生成反応をを解析し, チオール交換反応がセレノトリスルフィドの生成に伴いおこることを見出し, これらの反応はセレンの代謝過程のモデル反応として有意義なものであることを認めた. 一方従来より知られているセレンの分析法より簡便でかつ生体試料, 環境試料の分析に適する方法の確立を目的として上記のペニシラミンとのセレノトリスルフィド生成反応を利用することを考え, セレノトリスルフィド生成反応と発蛍光体への誘導反応とを組み合わせて高速液体クロマトグラフィーによる分析法を開発し, その方法が生体試料, 環境試料に適用できることをたしかめた. 今後この分析法を用いてさらに詳しく生体関連チオール類とセレンとの反応を解析し, かつ現在までにまだほとんど検討していないセレノトルスルフィドの分解反応についても検討し, その研究成果を基にしてセレンの生物活性に関する化学的研究の推進に寄与したい.